Vrste ćelijske smrti
Ćelijska smrt je pojava kada biološka ćelija prestane obavljati svoje funkcije. Ovo može biti rezultat prirodnog procesa umiranja starih ćelija i zamjene novima ili može biti rezultat djelovanja faktora kao što su bolesti, lokalizirane ozljede itd. Postoji više tipova ćelijske smrti.
Među najznačajnim su apoptoza i nekroza.
APOPTOZA
Apoptoza je put ćelijske smrti u kojem ćelije aktiviraju enzime koji razgrađuju vlastitu nuklearnu DNK stanice te nuklearne i citoplazmatske proteine.
Apoptoza se javlja u mnogim normalnim situacijama i služi za eliminirati potencijalno štetne ćelije, te ćelije koje su postale beskorisne. Također se javlja kao patološki događaj kada su ćelije oštećene nepopravljivo, posebno kada oštećenje utiče na DNK ili proteine ćelije; u tim se situacijama nepopravljivo oštećena ćelija eliminiše.
Apoptoza rezultira iz aktivacije enzima zvani kaspaze. Aktivacija enzima kaspaze ovisi o ravnoteži proapoptotičkih i antiapoptotičkih proteina. Kada su ćelije uskraćene za faktore rasta i ostale signale za preživljavanje ili su izložene agensima koji oštećuju DNK ili se nakupljaju neprihvatljive količine pogrešno strukturisanih proteina, aktiviraju se brojni ‘senzori’. Ovi senzori su članovi porodice BCL 2 zvan BH3 proteini, oni zatim aktiviraju dva proapoptotička proteina zvani BAX i BAK koji dimeriziraju i ulaze u mitohondrijsku membranu, formiraju kanale kroz koje citohrom C i ostali proteini izlaze u citoplazmu. Citohrom C zajedno sa nekim kofaktorima aktivira kaspazu 9. Ostali proteini koji su iscurili iz mitohondrije blokiraju aktivnost antagonista kaspaze. Završni rezultat aktivacije kaspazne kaskade je razaranje jedra i smrt ćelije. Ovaj proces zovemo mitohondrijski ili unutrašnji put apoptoze.
Tu je također i vanjski put. Mnoge ćelije eksprimiraju površinske molekule zvane receptori smrti. Mnogi od njih su članovi porodice TNF (tumor nekroza faktor), koji sadrže tzv. domenu smrti, a nazvana je tako jer stupa u interakciju sa ostalim proteinima uključenim u ćelijsku smrt. Proapoptički receptori su tip I TNF i Fas (CD 95). Fas ligand, Fas L 8 , membranski je protein eksprimiran na mnogim aktiviranim T limfocitima. Kada T limfociti prepoznaju Fas, Fas molekule se unakrsno vežu za adapter proteine preko domene smrti. Ovo dovodi do aktivacije Cas 8. Zatim Cas 8 cijepa i aktivira proapoptičku porodicu BCL-a 2, zvanu Bid, ulazeći tako u mitohondrijski put. Kombinovana aktivacija oba puta rezultira letalnim ishodom za ćeliju.

NEKROZA
Nekroza je tip ćelijske smrti koja je povezana sa gubitkom integriteta membrane ili curenjem sadržaja što kulminira disolucijom ćelije kao rezultat degradacione aktivnosti enzima u smrtno oštećenim ćelijama. Iscurili ćelijski sadržaj često izaziva lokalnu zapaljensku reakciju, koji nastoji eliminisati umrle ćelije i započeti proces reparacije. Enzimi odgovorni za digestiju ćelije mogu biti iz lizozoma leukocita koji igraju ulogu u zapaljenskoj reakciji. Prisutne su promjene u citoplazmi u obliku eozinofilije radi povećanog vezivanja denaturisanih citoplazmatskih proteina i gubtka bazofilije koja je normalno prisutna zbog RNA. Enzimi razgrađuju citoplazmatske organele i citoplazma postaje vakuolizirana. Prisutne su i nuklearne promjene zbog razgradnje DNA i hromatina (karioliza), piknoze, odnosno smanjenje jedra i povećanje bazofilije, te karyorrhexis tj. kada se piknotičko jedro fragmentira i razgrađuje do potpunog nestanka.
Mrtve ćelije zamijenjene su mijelinom i bivaju fagocitovane i degradirane do masnih kiselina. Masne kiseline vežu kalcijeve soli što rezultira kalcifikacijom.
Postoji više vrsta nekroza od kojih su najznačajnije:
• Koagulativna nekroza gdje promjena ne samo da denaturiše strukturne proteine nego i enzime te ne dolazi do razgradnje, tako da se nekrotične ćelije zadržavaju danima pa čak i sedmicama. Koagulativna nekroza je karakteristika infarkta mnogih organa osim mozga.
• Likvefakciona nekroza je najčešće prisutna kod infekcija jer dolazi do nakupljanja imunih ćelija i zapaljenskih enzima, što rezultira razgradnjom tkiva zvana likvefakcija tj. transformacija odumrlog tkiva u likvidnu viskoznu masu. Ona pak nije odlika samo infekcija, ova promjena često je prisutna i kod moždanog udara (cerebrovaskularnog insulta).
• Tu su još i gangreozna nekroza obično se javlja u donjim ekstremitetima, npr. kod dijabetičara.
• Kazeozna nekroza kod tuberkuloze, te masna nekroza, uzrokovana pankreasnim lipazama, kod akutnog pankreatitisa.
AUTOFAGIJA
Autofagija se odnosi na lizozomalno varenje ćelijskih komponenti. Ćelijski stres poput nedostatka nutrijenata, aktivira gene autofagije koje započinju formaciju vezikula u koje se smještaju ćelijske organele i abnormalni proteini. One se zatim stapaju sa lizozomima koji ih vare i proizvodi tog varenja služe kao nutrijenti za ćeliju. Ovo djeluje kao neka vrsta reciklaže, međutim također može biti okidač za apoptozu u zavisnosti od mehanizama koji dovode do ove pojave koja još uvijek nije dovoljno objašnjena.
ENTOZA
Entoza (entosis) je oblik ćelijskog ‘’kanibalizma’’ gdje ćelija obuhvati susjednu. Entotske ćelije koje se također nazivaju i strukturama ćelija u ćeliji (eng. cell in cell), sposobne su da spoje, internalizuju i progutaju susjednu ćeliju. Ova internalizacija jedne ćelije u drugu zavisi od adherentnih spojeva, a vođena je Rho-ovisnim procesima koji uključuju polimerizaciju aktina i aktivnost miozina II u internalizovanoj ćeliji. Adherentni spojevi vezuju ćelije zajedno, povezujući transmembranske proteinske komplekse susjednih ćelija sa citoskeletom. Nakon što vanjska ćelija (invazivna), internalizuje susjednu ćeliju, internalizovana ćelija biva vakuolizirana i degradirana enzimima i digestirana lizozomima invazivne ćelije koja na taj način dobije nutrijente. Entoza je pojava kod maligniteta i povezana je sa lošom prognozom karcinoma skvamoznih ćelija, adenokarcinoma pluća, pankreasa i dojke.
Ostale vrste:
Nekroptoza je programirani oblik nekroze, odnosno upalne ćelijske smrti. Nadalje, imunogena priroda nekroptoze pogoduje njenom sudjelovanju u određenim okolnostima kao što je pomoć imunološkog sistema u obrani od patogena. Nekroptoza je dobro definirana kao virusni obrambeni mehanizam, dopuštajući ćeliji da se podvrgne "ćelijskom samoubistvu" na način koji je neovisan o kaspazi u prisutnosti inhibitora virusne kaspaze kako bi se ograničila replikacija virusa.
Nemosis je jos jedna vrsta programirane ćelijske smri ali u fibroblastima.
Kornifikacija dovodi do toga da su ćelije gotovo potpuno ispunjene keratinom. Tokom procesa diferencijacije epitela, ćelije postaju rožnate jer se keratin ugrađuje u duže keratinske međufilamente. Konačno, jezgra i citoplazmatske organele nestaju, metabolizam prestaje i ćelije prolaze kroz programiranu smrt jer postanu potpuno keratinizirane.
Anoikis je oblik programirane stanične smrti koja se događa u ćelijama ovisnim o stromi kada se odvoje od okolnog ekstracelularnog matriksa (ECM). Suprotno tome ćelije raka ne podliježu ovom tipu smrti, nego i metastaziraju na udaljenim mjestima.
U ekscitotoksičnosti, nervne ćelije trpe oštećenje ili smrt kada razine inače potrebnih i sigurnih neurotransmitera, kao što je glutamat, postanu patološki visoke što rezultira prekomjernom stimulacijom receptora. Na primjer, kada glutamatni receptori poput NMDA receptora ili AMPA receptora naiđu na prekomjerne razine ekscitatornog neurotransmitera, glutamata, može doći do značajnog oštećenja neurona. Višak glutamata omogućuje visokim razinama iona kalcija (Ca2+) da uđu u ćeliju. Dotok Ca2+ u ćelije aktivira brojne enzime, uključujući fosfolipaze, endonukleaze i proteaze kao što je kalpain. Ovi enzimi oštećuju unutarćelijske strukture kao što su komponente citoskeleta, membrane i DNK.
Wallerianova degeneracija je aktivni proces degeneracije koji nastaje kada je živčano vlakno prerezano ili zgnječeno, a dio aksona distalno od ozljede (tj. dalje od tijela neuronske ćelije) se degenerira. Srodni proces odumiranja ili retrogradne degeneracije poznat kao 'Wallerianova degeneracija' javlja se u mnogim neurodegenerativnim bolestima, osobito kod onih kod kojih je poremećen transport aksona kao što su ALS i Alzheimerova bolest. Studije primarne kulture sugeriraju da je neuspjeh u isporuci dovoljnih količina esencijalnog aksonalnog proteina NMNAT2 ključni početni događaj.
Wallerianova degeneracija nastaje nakon ozljede aksona u PNS i CNS. Javlja se u dijelu aksona distalno od mjesta ozljede i obično počinje unutar 24-36 sati od lezije. Prije degeneracije, distalni dio aksona nastoji ostati električki ekscitabilan. Nakon ozljede, aksonalni kostur se degradira, a aksonalna membrana se raspada. Aksonalnu degeneraciju prati degradacija mijelinske ovojnice i infiltracija makrofaga. Makrofagi, u pratnji Schwannovih ćelija, služe za čišćenje ostataka iz degeneracije.
Feroptoza je vrsta programirane ćelijske smrti ovisna o željezu i karakterizirana nakupljanjem lipidnih peroksida, te se genetski i biohemijski razlikuje od drugih oblika regulisane smrti ćelije kao što je apoptoza. Feroptoza je pokrenuta neuspjehom antioksidativne obrane ovisne o glutationu, što rezultira nekontroliranom peroksidacijom lipida i konačnom smrti ćelije. Lipofilni antioksidansi i helatori željeza mogu spriječiti feroptotičku smrt. Iako je veza između željeza i peroksidacije lipida proučavana godinama, tek su 2012. Brent Stockwell i Scott J. Dixon skovali pojam feroptoza i opisali nekoliko njegovih ključnih značajki.
Eriptoza (apoptoza eritrocita ili programirana smrt crvenih krvnih ćelija) je vrsta apoptoze koja se javlja u ozlijeđenim eritrocitima zbog različitih faktora uključujući hiperosmolarnost, oksidativni stres, gubitak energije, izloženost teškim metalima ili ksenobioticima. Poput apoptoze, eriptoza je karakterizirana ćelijskim skupljanjem, mjehurićima na membrani, aktivacijom proteaza i izlaganjem fosfatidilserinu na vanjskoj membrani
Paraptoza je još jedna vrsta neapoptotičke ćelijske smrti koju posreduje MAPK kroz aktivaciju IGF-1. Karakterizira ga unutarćelijsko stvaranje vakuola i oticanje mitohondrija.
Piroptoza, upalna vrsta ćelijske smrti, jedinstveno je posredovana kaspazom 1, enzimom koji nije uključen u apoptozu, kao odgovor na infekciju određenim mikroorganizmima.
Reference:
Robbins Basic Pathology 9 th edition, Kummar/Abbas/Aster, Elsevier 2013
Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death, Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Non-Apoptotic Cell Death (nih.gov)
Wallerian Degeneration, WldS, and Nmnat Wallerian Degeneration, WldS, and Nmnat (nih.gov)









