Sistemski lupus eritematozus (SLE)
Sistemski lupus eritematozus (engl. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) jeste multisistemsko autoimuno oboljenje nepoznate etiologije. Riječ je o nepredvidljivoj bolesti sa heterogenom kliničkom slikom uz faze remisije i faze relapsa koju karakteriziraju antinukleusna i druga antitijela (anti-Smith, anti-RNP,anti-RA 33, anti-ribosomski P protein, anti-La i anti-Ro).
William Osler je krajem XIX vijeka uveo naziv “sistemski eritemski lupus”. Praktično, SLE može da zahvati svaki organ. Eritemski na grčkom znači crven i predstavlja crveni osip na koži. Latinska riječ koja se odnosi na vuka, označava karakteristični osip u obliku leptira na licu i može da ostavi trajne ožiljke, što je liječnike podsjetilo na posljedice vučjeg ugriza.
Obzirom da bolest zahvaća mnogobrojne organske sisteme, tijek i prognoza bolesti su vrlo različiti. Najteži oblici bolesti su zahvaćenost bubrega i CNS-a.
Budući da SLE ima široku lepezu kliničkih znakova i simptoma, samim time klinička slika ima različito ispoljavanje kod svake individue, ali ujedno i vrlo sličnu kliničku sliku sa drugim autoimunim oboljenjima (polimiozitis, reumatoidni artritis i dr.). Stoga se nametnula potreba za se jasno definiraju dijagnostički kriteriji za SLE.
Da bi se dijagnosticirao SLE kod pacijenta, u bilo koje vrijeme promatranja, treba da se pojavi ili nađe najmanje četiri ili više znakova oboljenja.
Epidemiologija
Sistemski lupus eritematozus se javlja u čitavom svijetu, ali je prevalencija različita među etničkim skupinama. Bolest se javlja najčešće kod žena ( 9:1) i pogađa jedno na 700 novorođenčadi ženskog spola. Mnogo teže i češće je kod američkih crnaca, gdje pogađa jednu na 245 žena. Javlja se u periodu 16. do 55. godine, iako je moguće u bilo kojem životnom dobu, uključujući i rano djetinjstvo.
ETIOLOGIJA, PATOGENEZA I PATOFIZIOLOGIJA
- Točna etiologija SLE je nepoznata, ali je jasno da je multifaktorska. Brojna istraživanja ukazuju na ulogu genetskih, hormonskih, imunskih i faktora sredine.
Studija obiteljske agregacije dokazuje da je u pitanju genetski determinirana bolest. Identični monozigotni blizanac oboljelog od SLE ima 25% šanse da razvije bolesti, dok je taj rizik mnogo manji ukoliko su u pitanju dizigotni blizanci (2-5 %). Postoji visok familijarni rizik obzirom da rođaci u prvom koljenu u 20 % slučajeva imaju antitijela, a 3% šanse da razviju bolest.
- Analizom čitavog genoma u novijim istraživanja, došla su do saznanja da postoji više od 45 genskih lokusa sa pomolimorfizmom, ili mutacijama što je rijeđe. Najčešće su zahvaćeni geni glavnog kompleksa tkivne podudarnosti I i II klase , zatim geni uključeni u signalizaciju T i B limfocita, reparacija DNA, adherencija zapaljenskih stanica za endotel, tkivni odgovor na oštećenje, geni za funkcioniranje urođene imunosti , od kojih je većina značajna za aktivaciju interferona alfa. Najveći rizik za SLE su homozigotne deficijencije gena za komponente komplementa C1q, C2 ili C4.
- Žene u reproduktivnom periodu najčešće obolijevaju. Trudnoća može dovesti do pogoršanja ili pak da bude pokretač bolesti. Ovo ukazuje da su ženski hormoni od važnosti, ali se ne može isključiti ni protektivna uloga muških hormona.
- Od faktora sredine najviše se navodi ultraljubičasto zračenje zbog pogoršavanja lezija u SLE, pogotovo kožnih manif. Smatra se da UV zraci izazivaju apoptozu stanica u koži ili mijenjaju DNA i intrastanične proteine što ih čini imunogenim. Nadalje, tu su i virusi poput EBV, koje se dovode u vezu sa različitim autoimunim oboljenjima. Njegova sposobnost se ogleda u mogućnosti naseljavanja B limfocita ili stupanja u interakciju sa posljedničnom proizvodnjom IFN alfa od strane dendritskih stanica. Uz viruse, više od 100 lijekova mogu da induciraju lupus. Sama patogeneza lupusa induciranog lijekom nije razjašnjena, ali kod određenih lijekova genetska predispozicija za metabolizam lijeka igra značajnu ulogu, npr. Hidralazin, prokainamid i pencilamin se metaboliziraju acetilacijom.
- Fundamentalni poremećaj u SLE je nemogućnost odražavanja autotolerancije. Posljedično se sintetizira veliki broj autoantitijela koji mogu da oštete tkivo direktno ili taloženjem imunih kompleksa. Poznati su slučajevi da kod nekih pacijenata postoje autoantitijela u sačuvanim uzorcima krvi godinama prije nego su razvili kliničke karakteristike bolesti.

Spektar antitijela u SLE. Identificirana su antitijela na citoplazmatske i komponente jezgre koja nisu specifična ni za vrstu, niti za ćeliju. U drugu skupinu spadaju antitijela usmjerena protiv površinskih antigena ćelija krvi, dok treću skupinu čine antitijela usmjerena protiv porteina koji su u kompleksu sa fosfolipidima.
Glavni akteri tkivnog oštećenja su autoantitijela. Većina sistemskih lezija su posljedica tkivnog taloženja imunskih kompleksa (reakcija preosjetljivosti III tipa). Kompleksi DNK-anti-DNK se mogu dokazati u glomerulima, a nizak nivo komplementa u serumu i zrnasti depoziti komplementa u glomerulima dalje potvrđuju ulogu imunih kompleksa. Autoantitijela protiv eritrocita, leukocita, trombocita reakcijom preosjetljivosti II tipa potiču destrukciju i fagocitozu ovih stanica.
Hematoksilinska tjelašca ili LE tjelašca su homogene forme kromatina koje nastaju uslijed izlaganja jezgre antitijelima, što dovodi do reakcije antigen-antitijelo tj. ANA se vežu za nukleuse. LE stanice se vide samo in vivo, a to su fagociti, neutrofili ili makrofazi koji fagocitiraju denaturirane nukleuse bilo koje oštećene stanice.
SISTEM | SIMPTOMI |
---|---|
OPĆI SIMPTOMI | Početak bolesti. Malaksalost, povišena temperatura, gubitak tjelesne mase, adinamija, generalizirana limfadenopatija. Moguća hepatomegalija i splenomegalija. |
MUKOSKELETNE MANIFESTACIJE | Većina ima intermitentni artritis (zglobovi šaka, ručja, koljena), mogući deformiteti nalik na RA, Jaccoud artropatija. Također, artritis, mialgija, fibromialgija... |
MUKOKUTANE MANIFESTACIJE | A) Specifične - akutni kožni LE(malarni raš), subakutni kožni LE, kronični LE B) Nespecifični- kožne vaskularne bolesti (vaskulitis i vaskulopatija) te alopecija koja nije ožiljna. |
PLUĆNE MANIFESTACIJE | Pleuritisi ( bol u grudnom košu sa pogoršanjima pri disanju), pleuralni izlivi (asimptomatski i najčeće su obostrani, otkriveni RTG-om). Moguće je prisustvo plućne embolije, hemoragije, hipertenzije i pneumonitisa. |
OČNE MANIFESTACIJE | Konjuktivitis, episkleritis ili optički neuritis, ali je sljepilo rijetko. |
NEURO-PSIHIJATRIJSKE MANIFESTACIJE | Neurološki sindromi PNS-a, CNS-a, te autonomni nervnog sistema. Poremećaji raspoloženja, psihoze i strah. Kongitivni defekti, poremećaj pažnje, loša koncentracija, memorija i teškoće pronalaska riječi. Moguća blaga depresija, fokalna ili generalizirana epilepsija, glavobolje (ne odgovara na analgetike), mijelopatija i aseptični meningitis. Poremećaji kranijalnih nerava (vizuelni defekti, sljepilo, edem pupile, nistagmus, tremor, vrtoglavica), periferne neuropatije (senzorne, motorne, mješovite. |
KARDIO-VASKULARNE MANIFESTACIJE | Perikarditis (oštar bol u sredogruđu), auskulatacijom perikardno trenje i tahikardija. EKG-om ST elevacija u svim odvodima. Miokarditis, neinfektivni endokarditis, Renoov fenomen, vaskulitis, arterijske i venske tromboze. Učestalost ishemijske bolesti srca i infarkta. |
GASTRO-INTESTINALNE MANIFESTACIJE | Zahvaćenost peritoneuma ( nadutost, povišena temperatura, muka, povraćanje, dijareja), bol u trbuhu, mezenterički vaskulitis... |
POREMEĆAJI HEMATOPOEZNOG SISTEMA | Povišenje serumski nekonjugovanog bilrubina, LDH, retikulocita i smanjen serumski haptoglobin. Pozitivan Coombsov test, nespecifična anemija, leukopenija, trombocitopenija... |
IMUNOLOŠKI POREMEĆAJI | Pozitivna antinukleusna antitijela, ali nisu specifična za SLE, jer se mogu naći i u drugim autoimunim oboljenima, dok su anti-DNK antitijela mnogo specifičnija, ali negativan rezultat ne isključuje SLE. |
DIJAGNOZA
Veliki izazov za dijagnosticiranje ove bolesti je dinamična priroda bolesti koja se zasniva na detaljnoj anamnezi, objektivnom pregledu te rezultatima dijagn. testova.
- rutinska analiza urina i mjerenja krvnog pritiska.
KKS može da prikaže leukopeniju, limfopeniju i/ili trombocitopeniju. Ubrzana je sedimentacija eritrocita. C-reaktivni protein je obično normalan, no ukoliko je prisutan pleuritis, artritis ili pružena infekcija, on može biti povišen. Uznapredovala faza bolesti bubrega se očituje povišenjem vrijednosti kreatinina i uree. Rani indikatori lupusnog nefritisa su nizak serumski albumin, pozitivan nalaz proteina u urinu ili patološki sediment urina (eritrociturija, granulirani cilindri).
- Kod 99% bolesnika nalazimo pozitivna antinuklearna antitijela (test osjetljiv, ali ne specifičan), titar >1:160 kod gotovo svih oboljelih su pozitivni. Najspecifičnija za SLE su anti-ds-DNK i anti-Smith antitijela.
- CT, MR, RTG, UZV, kapilaroskopija i scintigrafija su metode vizualizacije koje se koriste da potvrde zahvaćenost pojedinihi organskih sistema.
Dijagnoza sistemskog lupusa uspostavlja se putem Kriterijuma za klasifikaciju SLE-a Američkog koledža za reumatologiju (ACR), pod uvjetom da su isključene ostale dijagnoze, tako da su minimalno 4 kriterija pozitivna. SLE periodično zahvaća jedan, potom drugi organski sistem, javljaju se slučajevi da određeni bolesnici imaju bolest godinama prije nego ispune klasifikacijske kriterije.
1. Akutni malarni raš
2. Diskoidne promjene
3. Fotosenzitivnost
4. Oralne ili nazofaringealne ulceracije
5. Atralgije/ artritisi
6. Serozitis(pleuritis ili perikarditis)
7. Bubrežni poremećaji (proteinurija >0,5 g/ dan)
8. Neurološki poremećaji (epilepsija)
9. Imunološki poremećaji (pozitivna antitijela na nativnu anti DNK ili anti-Smith, antifosfolipidna antitijela )
10. Pozitivna antinuklearna antitijela
11. Hematološki poremećaji- hemolitička anemija sa retikulocitozom, leukopenija( <400/mm3 ), limfopenija (<1500mm3 ), trombocitopenija (<10000 /mm3)
Diferencijalna dijagnoza
Neki maligniteti, posebice limfomi i leukemije mogu da imaju sličnu kliničku slikum kao i infekcije (tuberkuloza, HIV, hepatitis C, bakterijski endokarditis ili histoplazma). U diferencijalnoj dijagnozi potrebno je da su razmotreni i Sjegrenov sindrom, antifosfolipidni sindrom, diferencirana bolest vezivnog tkiva, idiopatska trombocitopenijska purpura i rani reumatoidni artritis.
LIJEČENJE
U zavisnosti od tipa i težine svake pojedinačne manifestacije zavisi i terapija aktivnog SLE. Poznato je da ova bolest ima faze indukcije i faze održavanja.
- stroga kontrola kardiovaskularnih faktora rizika, kao i izbjegavanje prekomjernog izlaganja sunncu.
- blagi oblik SLE- primjeni niskih doza kortikosteroida (0,1-0,2 mg /kg dnevno) i antimalarika (hidroksihlorin 200-400 mg dnevno). Njihova je upotreba ista i u fazi održavanja, s tim što se kortikosteroidi u slučaju druge remisije postepeno ukidaju, dok terapija s antimalaricima treba da bude nastavljena.
- srednje teški oblik SLE- srednje doze kortikosteroida (0,2-0,5 mg/kg dnevno), zajedno sa imunosupresivnim lijekovima (ciklosporin, azatioprin ili metotreksat). Izbor lijeka zavisi od kliničke manifestacije (artritis-metotreksat, serozitis-azatioprin, hematološki poremećaji- ciklosporin). U fazi održavanja se kortikosteroidi smanjuju na minimalnu efektivnu dozu.
- teške manifestacije SLE (bubrežna ili cerebralna bolest, hemolitička anemija ili trombocitopenija) - kombiniranom terapijom visokih doza kortikosteroida (pulsna jednokratna iv doza od 500-1000 mg tijekom 3-5 dana ili visoke oralne doze 1mg/kg dnevno) i ciklofosfamidi koji se obično daju iv jednom mjesečno u dozi 0,75 do 1 g/m2 . Remisija se održava obično drugim imunosupresivnim lijekovima (azatioprin, mikofenolat mofetil).
- plazmafereza i iv imunoglobulini se daju za vrlo teške, životno ugrožavajuće manifestacije SLE. Novi agensi se uvode u upotrebu, koji specifično pogađaju stanice ili citokine imunog sustava, posebice u refraktarnim slučajevima. Tu ubrajamo rituksimab i belimubab, monoklonska antitijela koja djeluju protiv B-limfocita.
- ako postoji i sekundarni antifosfolipidni sindrom, primjenjuje se antiagregaciona terapija ili oralni antikoagulansi i antimalarici.
LITERATURA
1. P.M. Seferović i suradnici: Interna medicina, Beograd 2021
2. B. Vrhovac i suradnici: Interna medicina, Zagreb 2003
3. V.Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto, R.N. Mitchell: Robinsonove osnove patologije, Beograd 2010.
4. S. P. Desai, MD Ivančević i sur: Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini, Split 2006
6.
https://www.eular.org/myuploaddata/files/sample%20chapter20_mod%2017.pdf









