Učestalost MS je različita u različitim geografskim regionima i kreće se u rasponu od jednog do preko 100 oboljelih na 100000 stanovnika. U područja sa visokom prevalencijom MS (>30/100000) spadaju zemlje sjeverne Evrope, sjeverni delovi SAD, Kanade i dr., uključujući i Srbiju. Područja sa niskom prevalencijom MS (<5/100000) su Japan, Kina, Afrika, Južna i Latinska Amerika. Ove razlike su posljedica djelovanja različitih faktora sredine, ali i genetskih faktora.
Edukativna medicinska platforma za studente i zdravstvene radnike
MULTIPLA SKLEROZA
Naid Dizdarević • Jun 29, 2021
Multipla skleroza (MS) je hronično inflamatorno oboljenje CNS-a koje se karakteriše sa brojnim, izolovanim područjima u kojima se ispoljavaju zapaljenjske promene udružene sa demijelinizacijom i gliozom (žarišta demijelinizacije, plakovi). Mijelinska ovojnica
omogućava brzo širenje nervnih impulsa, ali i zaštitu i prehranu nervnih vlakana, te njeno oštećenje uzrokuje ogoljelost i postupno oštećenje, degeneraciju nervnih vlakana. Oštećenje mijelinske ovojnice onemogućava adekvatno provođenje nervnih impulsa; pri manjem oštećenju mogu se provoditi neki sporiji impulsi, a ne provode se impulsi brze frekvencije, što se očituje različitim intenzitetom neurološkog ispada.
Epidemiologija multiple skleroze
Pretežno je to bolest mladih osoba i drugi uzrok invalidnosti te dobi. U većine bolesnika znaci bolesti se javljaju između 20. i 45. godine života, rijetko prije 15. i nakon 55. godine, sa maksimalnom učestalosti u 30. godini života. Bolest je češća u zemljama koje su smještene između 40. i 65. stepena sjeverne geografske širine što je vjerovatno povezano sa manjim brojem sunčanih dana i manjkom D vitamina, a vrlo je rijetka u tropima i na Dalekom Istoku. Češća je u populaciji višeg socioekonomskog statusa. Broj oboljelih od MS-a veći je kod žena, ali procjene variraju jer je podatke teško prikupiti. Smatra se da je bolest dva do tri puta češća kod ženske populacije što ukazuje na to da određenu ulogu imaju hormoni. A nedavne studije pokazuju da je broj žena možda i četiri puta veći u odnosu na muškarce. Tijekom trudnoće, neke žene primijete smanjenje simptoma ali nakon poroda simptomi mogu buknuti. Studija na ženama u menopauzi ukazuje na to da se simptomi znatno pojačavaju ulaskom u menopauzu. Iako se čini da je veza MS-a i hormona jaka, potrebno je još puno istraživanja ove složene bolesti.
Pravi uzrok MS do danas nije poznat. Najprihvatljivija teorija je da je MS uzrokovana kombinacijom djelovanja nekoliko različitih faktora kao što su genetska predispozicija, okolina i izloženost virusima tokom djetinjstva.
Etiopatogeneza multiple skleroze
Etiopatogeneza MS nije razjašnjena, ali brojni nalazi govore u prilog pretpostavci da se radi o oboljenju koje je posredovano imunskim mehanizmima usmjerenim prema auto-antigenima mijelina, oligodendrocita, a možda i nemijelinskih struktura. Ključni događaj u nastanku inflamatornih lezija unutar CNS-a je transendotelijalna migracija limfocita iz krvi u tkivo mozga. Cirkulišući autoreaktivni T limfociti moraju da budu aktivirani na periferiji da bi mogli da prođu kroz krvno-moždanu barijeru i započnu lokalni imunski odgovor u nervnom tkivu. U autoimunom procesu su najvažniji molekularna mimikrija i T ćelijska aktivacija bakterijskim superantigenima. Termin molekularna mimikrija označava stanje u kome neki mikroorganizam ima zajedničke antigene determinante sa proteinima domaćina. Ukoliko domaćin razvije imunski odgovor prema određenoj determinanti mikroba, T ćelije specifične za tu determinantu mogu da ukršteno reaguju prema sopstvenom antigenu i dovedu do razvoja autoimunosti. Različiti infektivni agensi, posebno virusi, su razmatrani kao mogući pokretači koji indukuju autoimunski atak na mijelin CNS-a.
Aktivirane autoreaktivne T ćelije migriraju preko krvno-moždane barijere i dospevaju u CNS. Ukoliko ove T ćelije ne mogu da potom prepoznaju odgovarajući antigen, one propadaju. Međutim, CNS-specifične T ćelije prepoznaju "svoje" antigene prezentovane od strane parenhimskih ćelija i započinju autoimunski odgovor. One produkuju čitav niz inflamatornih medijatora kao što su citokini i hemokini, koji podstiču zapaljenjsku kaskadu koja dovodi do smrti oligodendrocita, oštećenja mijelina i degeneracije aksona.
Patološke promjene u multiploj sklerozi
Ključne patološke karakteristike MS su multifokalne zapaljenjske promene u CNS-u (plakovi) gde je zapaljenjski proces udružen sa oštećenjem mijelina i relativno pošteđenim aksonima. Makroskopski, na isječcima mozga se zapažaju brojne male, nepravilne sivkaste zone starih lezija i ružičaste zone akutnih lezija. Ove lezije mogu biti prisutne u bilo kom dijelu mozga i kičmene moždine. Veličina plakova je različita i kreće se od promjena veličine čiodine glave do plakova koji svojom zapreminom zahvataju veći dio moždanog režnja (tumoroliki plakovi). U akutnim plakovima dominiraju intenzivne zapaljenjske promene (limfociti, makrofagi), uz oštećenje mijelina i aksona. Jedna od najranijih karakteristika akutne lezije u MS je poremećaj funkcije krvno-moždane barijere, za koji se pretpostavlja da može da bude ključni rani korak u patogenezi oštećenja tkiva.
Tok multiple skleroze
Tok MS je izuzetno varijabilan. Na jednom kraju spektra su bolesnici koji imaju benignu MS, pod kojom se najčešće podrazumjeva postojanje minimalne onesposobljenosti i nakon 10 godina bolesti. Na drugom kraju su rijetki bolesnici sa malignom MS, koju karakteriše brza progresija bolesti do teške onesposobljenosti ili smrtnog ishoda poslije samo nekoliko mjeseci trajanja bolesti. Postoje tri glavna tipa prirodnog toka MS: relapsno-remitentan, primarno progresivan i sekundarno progresivan tip. Na početku bolesti 85-90% bolesnika ima relapsno-remitentnu, a preostalih 10-15% primarno progresivnu formu MS. Relapsno-remitentna forma se karakteriše akutnim nastankom neuroloških ispada ( faza egzacerbacije, relaps), koji su praćeni potpunim ili djelimičnim oporavkom (period remisije, mirovanja). Egzacerbacije se razvijaju tokom nekoliko dana ili nedjelja i javljaju se u prosjeku jednom do dva puta godišnje u prvim godinama bolesti, mada su individualne varijacije vrlo velike. U relapsno-remitentnoj formi bolesti nema progresije između ataka bolesti, ali svaki atak ostavlja nove neurološke i funkcionalne deficite ("taloženje" simptoma i znakova), pa se i opšte stanje bolesnika stepenasto pogoršava. Kod većine ovih bolesnika (40-65% bolesnika sa remitentnom bolešću) posle 10-15 godina, bolest evoluira u sekundarno progresivna forma MS , koju karakteriše sporo, ali nezaustavljivo, progresivno nagomilavanje kliničkih deficita. Primarno progresivna forma MS se od samog početka karakteriše sporim, kontinuiranim nagomilavanjem kliničkog deficita, sa povremenim platoima, kao i rijetkim i privremenim, kratkotrajnim poboljšanjima. Bolest ne skraćuje značajno životni vijek, ali veliki broj oboljelih biva vezan za invalidska kolica, a oko 15% bolesnika u završnim fazama bolesti zahtjeva potpuni nadzor i apsolutnu njegu. Oko 50% obolelih od MS umire od različitih medicinskih komplikacija ove bolesti. Učestalost samoubistava je kod bolesnika sa MS nekoliko puta viša u odnosu na opštu populaciju, što je verovatno posljedica udružene depresije. Tok bolesti je uglavnom nepredvidljiv, ali ipak, neki parametri mogu imati prognostički značaj. Negativan prognostički značaj imaju kasniji početak bolesti, prisustvo znakova piramidnog i cerebelarnog deficita, kao i zahvaćenost više funkcionalnih sistema na početku bolesti, nepotpuna prva remisija, česte egzacerbacije u početku bolesti (vrijeme između recidiva kraće od 6 meseci) i progresivna forma MS od samog početka.
Klinička slika multiple skleroze
Simptomi i znaci MS uključuju sve simptome koji mogu da nastanu kao posljedica lezije bilo kog dela centralnog nervnog sistema, od kore mozga do kičmene moždine. Regioni CNS-a koji su češće zahvaćeni od drugih (predilekciona mesta) su optički nervi, periventrikularne regije, moždano stablo, mali mozak i kičmena moždina.
Optički neuritis je jedna od češćih prvih manifestacija MS koja se manifestuje naglim slabljenjem oštrine vida, zamućenjem u vidnom polju i bolom u oku pri pokretima bulbusa. Lhermitteov znak se tokom bolesti javlja kod oko 60% bolesnika i označava osećaj elektriciteta koji se spušta niz leđa i u noge poslije fleksije vrata. On označava leziju zadnjih kolumni vratnog dela kičmene moždine i najčešće se vezuje za MS, mada može da bude manifestacija i drugih oboljenja (npr. funikularne mijeloze, traume vratnog dijela kičmene moždine i dr.). Oštećenja pojedinih nerava pokretača očnih jabučica (najčešće n. abducens) u MS je rijetko, dok je nistagmus čest nalaz. Od ostalih kranijalnih nerava, trigeminalna neuralgija i jednostrana pareza mimične muskulature mogu biti među ranim znacima MS. Tokom bolesti vrtoglavica se javlja kod 30%-50% obolelih od MS. Senzitivni poremećaji često su početni i sa tokom bolesti neizostavni znaci MS (poremećaj vibracionog i pozicionog senzibiliteta, smanjen osećaj bola i lakog dodira u distalnim dijelovima ekstremiteta ili izolovanim dijelovima ruku, nogu ili trupa). Takođe je česta i zahvaćenost kortikospinalnog puta, što se obično ispoljava u vidu asimetrične spastičnosti koja je obično više izražena na nogama nego na rukama, pojačanim mišićnim refleksima do klonusa i pozitivnim znakom Babinskog. Parapareza/paraplegija je češća od slabosti ruku. Poremećaji mokrenja, kao što su oklijevanje pri mokrenju, inkontinencija ili urgencija, su vrlo česti, a nešto rjeđe se javlja fekalna inkontinencija, urgencija ili opstipacija. Seksualna disfunkcija je prisutna kod oko 70% muškaraca (problemi s erekcijom) i žena (smanjenje i gubitak libida) oboljelih od MS. Poremećaj sfinktera i seksualni poremećaji često su u korelaciji sa motornim oštećenjem nogu. Oštećenja malog mozga se ispljavaju ataksičnim hodom, gubitkom koordinacije ekstremiteta i cerebelarnom dizartrijom.
Psihijatrijski poremećaji su relativno česti. Među njima je najčešća depresija. Ranije se smatralo da je za MS karakteristična euforija, ali se zapravo radi o dezinhibicionom sindromu usljed oštećenja frontalnog režnja. Kognitivni poremećaji, koji se javljaju kod oko 60% obolelih od MS, ispoljavaju se kao smetnje u prosuđivanju, pažnji i pamćenju. Oni su nekada značajniji za razvoj onesposobljenosti od fizičkog deficita. U MS se pojedini simptomi, posebno na početku bolesti, mogu javljati kao kratkotrajni napadi (obično nekoliko sekundi) tipa paroksizmalne vrtoglavice, dvoslika, parestezija, trigeminalne neuralgije i toničnih spazama (tzv. paroksizmalni simptomi i znaci MS).
Kod pacijenata sa multiplom sklerozom bol je jedan od simptoma koji vrlo negativno utječu na kvalitetu života. Procjenjuje se da otprilike polovina bolesnika imaju neku vrstu boli. Međutim, čini se da unatoč tome u zbrinjavanju bolesnika s multiplom sklerozom dijagnostika i liječenje boli nemaju još uvijek mjesto koje po svojoj važnosti zaslužuju. Prema patofiziologiji nastanka, bol se može podijeliti na neuropatsku, nociceptivnu i disfunkcionalnu. Svaka od tih podvrsta ima distinktivne kliničke karakteristike, te je vrlo važno ispravno dijagnosticirati tip boli i primijeniti odgovarajuće liječenje. Dok se kod neuropatske boli kao sredstvo prvoga izbora preporučuju pregabalin, gabapentin i triciklinički antidepresivi, kod nociceptivne i disfunkcionalne boli primjenjuje se medikamentna politerapija u kombinaciji s različitim psihosocijalnim intervencijama.
Varijanta MS zvana optički neuromijelitis (Devicova bolest) uzrokuje akutni optički neuritis, ponekad obostrano, uz demijelinizaciju u vratnom ili torakalnom dijelu kičmene moždine, dovodi do gubitka vida i parapareze. Druga varijanta dovodi do motoričke slabosti ali bez drugih ispada (progresivna mijelopatija).
Dijagnoza multiple skleroze
Na MS treba misliti u bolesnika sa optičkim neuritisom, internuklearnom oftalmoplegijom, ili drugim simptomima koji su tipični za bolest, osobito kad su multifokalni i intermitentni. Većina dijagnostičkih kriterija za MS zahtjeva anamnestički podatak o pogoršanju i poboljšanju uz objektivni nalaz 2 ili više od 2 neovisna neurološka oštećenja u neurološkom statusu ili testiranju. Potrebno je učiniti MR mozga i ponekad kičme. Ako nisu dovoljni MR i klinička slika, potrebno je učiniti druge testove kako bi se objektivno verificiralo odvojeni neurološki deficit. Testiranje obično počinje analizom cerebrospinalnog likvora i, ukoliko je potrebno uključuje analizu evociranih potencijala. U likvoru > 90% bolesnika od MS nalazi se intratekalno sintetisani oligoklonalni imunoglobulin G (IgG i/ili povišen IgG indeks, koji su indikatori sinteze IgG unutar CNS. U citobiohemijskom nalazu likvora u MS postoji normalan ili blago do umjereno povišen nivo proteina, maksimalno do 1000 mg/L, kao i normalan broj ćelija ili laka pleocitoza do 50 limfocita/mm3. Evocirani potencijali omogućavaju detekciju klinički “nijemih” lezija kod bolesnika od MS, pa se u tom smislu danas najviše koriste vizuelni (VEP) potencijali. Nalaz produženih latenci talasa je posljedica usporenog provođenja impulsa zbog demijelinizacije u MS.
MRI je najosjetljivija neuroradiološka pretraga za MS, a i isključuje i druge bolesti koje mogu oponašati MS, kao što su nedemijelinizirajuće lezije na spoju kičme i produžene moždine (npr.subarahnoidna cista, tumori foramen magnuma). Imbibicija gadolinijskim kontrastom može razlučiti aktivni upalni tlak od starih lezija. Alternativna pretraga može biti CT sa kontrastom. Osjetljivost CT-a i MR-a povećava se davanjem dvostruke doze konstrastnog sredstva i odgođenim snimanjem.
Tipična područja demijelinizacijskih plakova u MR-u su:
- periventrikularno područje (uz moždane komore) (Slika 1), okomito na svezu između moždanih hemisfera (corpus callosum) (Slika 2),
- jukstakortikalna oštećenja na granici bijele i sive tvari moždane kore, lezije u moždanom deblu i u svezama malog mozga (pedunkularna demijelinizacijska oštećenja) (Slika 3)
- lezije u hemisferama malog mozga (Slika 4)
- lezija u kičmenoj moždini (vratnom i/ili prsnom dijelu) sagitalna T2 mjerna snimka s karakterističnom ekscentričnom pozicijom plaka. Mogu se naći i veća oštećenja ali ne prelaze dva segmenta kralježnične moždine (Slika 5)
U nekim slučajevima, potrebno je isključiti sistemske bolesti (npr.SLE) ili infekcije (Lymeska bolest) rutinskim krvnim pretragama.
Terapija multiple skleroze
Cilj liječenja je skratiti akutna pogoršanja, smanjiti učestalost pogoršanja bolesti i ublažiti simptome; održavanje sposobnosti hoda je od osobite važnosti. Akutna egzacerbacija koja dovodi do objektivnog deficita, a koji narušava funkciju (npr. gubitak vida, snage ili koordinacije) liječi se kratkotrajnim davanjem kortikosteroida (prednizon 60 do 100 mg PO 1×/dan s postupnim ukidanjem kroz 2 do 3 tjedna; metilprednizolon 500 do 1000 mg IV 1×/dan kroz 3 do 5 dana). Premda mogu skratiti akutni napad i možda usporiti progresiju bolesti, kortikosteroidi se nisu pokazali učinkoviti kao dugotrajna terapija. Ipak, metilprednizolon može odgoditi progresiju optičkog neuritisa u MS.
Imunomodulatori smanjuju učestalost akutnih pogoršanja i usporavaju konačnu invalidnost. U imunomodulatore spadaju interferoni (IFN), kao što su IFN–β1b 8 milijuna i.j. SC svaki drugi dan, IFN–β1a 6 milijuna i.j. (30 μg) IM jednom sedmično i IFN–β1a 44 μg SC 3 puta sedmično. Česte nuspojave su simptomi slični gripi i depresija (koji se smanjuju postupno), razvoj neutralizirajućih antitijela nakon više mjeseci uzimanja lijeka i citopenija. Glatiramer acetat 20 mg SC 1×/ dan se također može uzimati. IFN–β i glatiramer se ne smatraju imunosupresivima. Imunosupresiv mitoksantron, 12 mg/m2 IV svaka 3 mjeseca kroz 24 mjeseca, može biti učinkovit, osobito za progresivne oblike. Natalizumab, monoklonsko antitijelo protiv α4–integrina, inhibira prolaz leukocita kroz krvno moždanu barijeru; daje se kao jednomjesečna infuzija, smanjuje broj relapsa i novih lezija, ali lijek je povučen s tržišta zbog moguće povezanosti s progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom. Ako su imunomodulatori neučinkoviti, mogu se dati imunoglobulini IV jednom mjesečno. Osim mitoksantrona drugi imunosupresivi (npr. metotreksat, azatioprin, mikofenolat, ciklofosfamid, kladribin) koriste se za teške progresivne oblike ali njihov učinak je dvojben.
Spastičnost se liječi visokim dozama baklofena 10 do 20 mg PO 3–4×/dan ili tizanidinom 4 do 8 mg PO 3×/dan. Vježbe hoda i vježbe za odražavanje pokretljivosti mogu koristiti kad su ekstremiteti slabi i spastični. Bolna osjetna neuropatija se obično liječi gabapentinom 100 do 600 mg PO 3×/dan; alternativno se može dati tricikličke antidepresive (npr. amitriptilin 25 do 75 mg PO prije spavanja, desipramin 25 do 100 mg PO ako amitriptilin izaziva antikolinergičke nuspojave koje se ne mogu suzbiti), karbamazepin 200 mg PO 3×/dan i opijate. Depresija se liječi savjetima ili antidepresivima. Disfunkcija mokraćnog mjehura liječi se djelovanjem na sam mehanizam nastanka.
Ohrabrivanje i umirivanje bolesnika može pomoći. Redovite vježbe (npr. sobni bicikl, plivanje, vježbe istezanja) se preporučuju, čak i osobama s uznapredovalom bolešću, jer kondicija srca i mišića smanjuje spastičnost, sprečava razvoj kontraktura, a ima i psihološkukorist. Bolesnici bi trebali voditi normalan život i aktivnosti sve dok je to moguće, ali trebali bi izbjegavati prekovremeni rad, umor i izloženost velikoj vrućini. Vakcinacija ne povećava rizik od pogoršanja bolesti. U nepokretnih bolesnika treba provoditi mjere za prevenciju razvoja rana od ležanja (dekubitalnih ulkusa) i uroinfekcije; može biti potrebna intermitentna samokateterizacija.
Multipla skleroza i COVID-19 infekcija
Multipla skleroza ne povećava rizik od obolijevanja od COVID-19, ali ako postoje neki od sljedećih faktora udruženih sa MS-om, zajedno mogu povećati rizik za razvoj komplikacija:
· hronične bolesti kao npr. bolesti pluća, srčani problemi, dijabetes, karcinom i astma
· značajno smanjena pokretljivost, ako npr. cijeli dan morate sjediti ili ležati dob (65 godina ili stariji)
· pretilost
· ukoliko uzimate terapiju koja dovodi do smanjenja broja ćelija imunog sistema (imunosupresive)
· život u ustanovi s tuđom njegom
COVID-19 pandemija mnogo je promijenila trenutni način života svih ljudi. Veliki broj ljudi je pod ogromnim stresom, ne spavaju dovoljno. Bitno je uzeti u obzir da postoji mnogo faktora koji mogu dovesti do pojave ili pogoršanja simptoma MS, a neki od njih su upravo stres ili infekcija.
Ponekad, odgovor organizma na infekciju, pa i infekciju koja uključuje COVID-19, može dovesti do trenutnih pogoršanja simptoma MS. Najčešće, ovi simptomi se povlače čim se infekcija riješi. Ako osjetite bilo kakve nove simptome MS ili ste zabrinuti vezano za bilo koji simptom kontaktirajte svog ljekara.
REFERENCE
1. Neurologija za studente medicine, Vladimir Kostić, Medicinski fakultet Beograd, 2018.
3. Kumar, Cotran, Robbins, Osnove patologije, Zagreb 2000.
4. Sinanović i saradnici. Neurologija. Tuzla
5. https://www.roche.ba/content/dam/rochexx/roche-ba/roche_bosniaandherzegovina/ba_BA/documents/MS%20u%20doba%20pandemije.pdf
Britanski naučnici razvili su prvu laboratorijsku analizu krvi koja može otkriti određene vrste malignih tumora mozga. Trenutno ne postoje neinvazivni ili neradiološki testovi za neoplazme mozga. Ovaj jednostavan test bi mogao smanjiti potrebu za invazivnim operacijama koje se trenutno koriste za postavljanje dijagnoze nekih tumora mozga, što bi moglo omogućiti ranije otkrivanje bolesti i time ubrzati terapiju i potencijalno povećati stopu preživljavanja pacijenata sa jednim od najsmrtonosnijih oblika malignih tumora mozga. Onkolozi, kao i neurolozi pozdravili su ovaj napredak, rekavši da je test jeftin i da bi ga bilo lako primijeniti u kliničkoj praksi. Specijalisti ističu da bi ovakva dijagnostička procedura bila posebno korisna za pacijente sa "nedostupnim" ili teško dostupnim tumorima mozga, kojima bi rana dijagnoza i terapija uveliko poboljšala prognozu. Naučnici iz Centra izvrsnosti za istraživanje tumora mozga (Brain Tumour Research Centre of Excellence), koji vode Imperial College London i Imperial College Healthcare NHS Trust, proveli su prve studije kako bi procijenili da li test može tačno otkriti glijalne tumore, uključujući: glioblastom (GBM), najčešće dijagnostifikovan tip visoko malignih tumora mozga kod odraslih; astrocitoma i oligodendroglioma. Otkrili su da je test imao "visoku analitičku osjetljivost, specifičnost i preciznost", prema studiji objavljenoj u International Journal of Cancer. Naučnici se sada nadaju da će provesti daljnje studije u Velikoj Britaniji kako bi potvrdili rezultate, ako budu uspješni, očekuje se da bi pacijenti mogli imati koristi od novog testa već za dvije godine. „TriNetra-Glio“ je nalaz krvi razvijen uz financijsku pomoć „Datar Cancer Genetics“. Koristi mehanizam koji izoluje glijalne ćelije koje su se odvojile od tumoroznog tkiva, koje se nalaze u cikulaciji, identifikacijom glija u cirkulaciji (circulating glial cells (CGCs)), test je visoko specifičan (100%) i analitički senzitivan (95%), za glijalne malignitete (GLI-M) i može diferencirati različite graduse (II–IV) i podtipove. Bez obzira na spol, godine, najčešće lijekove ili druge serumske faktore. Izolovane ćelije se zatim identifikuju pomoću flourescentne immunohistohemije.
Uvod Svake godine od raka umire oko deset miliona ljudi, što je više od HIV/AIDS-a, malarije i tuberkuloze zajedno. To je uzrok svake šeste smrti i jedan od najvećih zdravstvenih problema u svijetu. S našim trenutnim znanjem, vjerujemo da se barem jedan od tri slučaja raka može spriječiti. Pušenje, izlaganje suncu, loša prehrana, konzumiranje alkohola i neadekvatna tjelesna aktivnost značajni su čimbenici rizika koji se mogu modificirati. Naše vrijeme za djelovanje je sada! #worldcancerday
Lemierrov sindrom je rijetka komplikacija orofaringealnih infekcija, koja podrazumjeva širenje infekcije na lateralne zidove ždrijela uz posljedični razvoj septičnog tromboflebitisa unutrašnje jugularne vene. Etiologija Najčešći uzrok nastanka ovog sindroma su bakterije, konkretno bakterija Fuscobacterium necrophorum, koja je uzročnik u čak 57% slučajeva. Pomenuta bakterija je inače sastavni dio normalne bakterijske flore orofarinksa, gastrointestinalnog kao i genitourinarnog trakta žena. Mikroorganizmi koji također mogu dovesti do razvoja Lemierrovog sindroma su Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, GAS i druge beta-hemolitičke streptokoke, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Arcanobacterium haemolyticum, Klebsiella pneumoniae, Eikenella corrodens, Enterococcus sp., Proteus sp., i Bacteroides sp. Epidemiologija Incidenca Lemierrovog sindroma u vremenu prije otkrića i primjene antibiotika je bila iznimno visoka. U prilog tome govori i podatak da je prije ere antibiotika stopa mortaliteta iznosila 90%, a da se upotrebom antibiotika spustila na 4-12%. Patofiziologija Lemierrov sindrom se gotovo bez izuzetka javlja kod pacijenata, koji su prethodno bili u potpunosti zdravi i nisu bolovali ni od kakvih hroničnih bolesti. Tri su glavna stadija sindroma: 1. infekcija 2. invazija u okolno tkivo 3. metastatsko širenje bakterija u druge organe Za razvoj infekcije neophodno je oštećenje sluznice kroz koju je omogućen daljnji prodor patogena, jer je poznato da Fuscobacterium necrophorum ne invadira neoštećenu, zdravu sluznicu. Postojanje prethodne infekcije, doprinosi razvoju pogodnih uvjeta za nastanak sekundarne infekcije. Nakon oštećenja sluznice, patogen se širi u okolna tkiva, parafaringelani prostor te meka tkiva vrata, a daljnjim napredovanjem infekcija zahvata unutrašnju jugularnu venu, invadira njenu stijenku, uzrokujući krvarenje te u skladu s tim i koagulaciju, što dovodi do stvaranja trombotske mase unutar vene. Najčešći ishod nastale situacije je fragmentacija tromba te stvaranje embolusa. Oslobađanje tih embolusa u sistemsku cirkulaciju rezultira diseminacijom Fuscobacterium necrophorum u pluća, jetru, zglobove, mišiće, bubrege te pleuru. Pluća su najčešće mjesto metastatske infekcije, prisutna u 80% do 97% slučajeva. Lemierrov sindrom najčešće započinje kao orofaringealna infekcija, a rjeđe kao otitis media, parotitis, sinusitits, mastoiditis ili odontogena infekcija. Ostali rijetki uzroci uključuju traumu kao i maligne procese glave i vrata. Klinička slika Kliničku sliku karakterizira pojava općih i lokalnih simptoma. Opći simptomi i znaci su groznica, malaksalost, povećani limfni čvorovi, otok vrata, dehidracija, glavobolja i mučnina. U početnoj fazi bolesti lokalni simptomi ovise o samoj primarnoj infekciji. Najčešće je to tonzilofaringitis, ali može biti i sinusitis, otitis, parotitis, mastoiditis, odontogena infekcija, povrede u području glave i vrata te maligni procesi. Povišena temperatura najčešći je nalaz kliničkog pregleda, koji je prisutan u 92% do 100% slučajeva. Atipična klinička slika se može prezentirati epi napadima i sljepilom. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkog pregleda, mikrobioloških pretraga te radioloških snimaka. Kliničko postavljanje dijagnoze započinje kliničkim pregledom, a potom uzimanjem uzoraka krvi za laboratorijske analize te hemokulture. U krvnoj slici se mogu naći leukocitoza, povišen CRP, povišena sedimentacija eritrocita, trombocitopenija , a u slučaju postojanja abnormalne funkcije jetre povišen bilirubin. U slučaju pojave tegoba vezanih za pluća, koje ukazuju na metastatsko širenje infekcije, mogu se uraditi i RTG ili CT snimak pluća . U dijagnozi tromboze vene jugularis interne nam može pomoći ultrazvučni pregled vrata. Tretman Terapija Lemierrovog sindroma može biti antibiotska, antikoagulantna ili pak hirurška. Prvi lijek izbora kada su u pitanju antibiotici jesu penicilini, dok su alternative cefalosporini, metronidazol i klindamicin. U terapiji je preporučena i kombinacija penicilina i metronidazola , budući da se razvojem infekcije u parafaringealnom područuju vrata stvaraju uslovi povoljni za anerobne bakterije, a metronidazol ima veliku učinkovitost upravo na te mikroorganizme. Antibiotici se u početku terapije primjenjuju intravenski , dok prelazak na oralnu primjenu zavisi od brzine oporavka ili dok pacijent ne postane afebrilan. Predloženo trajanje terapije je u prosjeku oko 3-6 sedmica , u skladu sa pacijentovim odgovorom na terapiju. Spori odgovor na antibiotsku terapiju može nastati kao posljedica toga da su veće nakupine gnoja na mjestima, koja ne podliježu drenaži. Druga je mogućnost da se infekcija nalazi na mjestu gdje je penetracija antibiotika slaba, a treća je rezistencija Fuscobacterium necrophorum na neke antibiotike. Kada je u pitanju antikoagulantna terapija , ista se primjenjuje u slučajevima kada je došlo do potpune tromboze vene, dok se kod djelomičnme tromboze takva terapija izbjegava. Antikoagulatna terapija se također koristi u slučaju kad tromboza uključuje sigmoidni ili kavernozni sinus. Prvi lijek izbora bio bi heparin , a za dugotrajnije liječenje niskomolekularni heparin. Ovaj tip terapije još uvijek je kontroverzan, jer postoji opasnost od pojave krvarenja. Hirurški dio terapije sastoji se od drenaže apscesa. Literatura 1. Habib S, Rajdev K, Siddiqui AH, Azam M, Memon A, Chalhoub M. Septic emboli of the lung due to Fusobacterium necrophorum, a case of Lemierre’s syndrome. Respir Med Case Rep [Internet]. 2019 Jun 2 [cited 2019 Aug 31];28. 2. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5. 3. Riordan T, Wilson M. Lemierre’s syndrome: more than a historical curiosa. Postgrad Med J. 2004;80(944):328–34. 4. Colbert C, McCormack M, Eilbert W, Bull L. Lemierre Syndrome as a Complication of Laryngeal Carcinoma. Clin Pract Cases Emerg Med. 2018;2(1):78–81. 5. Allen BW, Bentley TP. Lemierre Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 6. Osowicki J, Kapur S, Phuong LK, Dobson S. The long shadow of Lemierre’s syndrome. J Infect. 2017;74(17): 47–53. 7. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5.
Veliki kašalj (pertussis) je infektivno oboljenje respiratornog sistema izazvano bakterijom Bordetella pertussis . Bordetella pertussis je gram negativna bakterija koja je specifično patogena za ljudsku vrstu. Ona se prikači za trepljasti epitel respiratornog sistema gde luči različite toksine, uključujući i Pertussis toksin, koji izazivaju paralizu treplji, zapaljenje i otežano izbacivanje sekreta iz disajnih puteva. Klinička slika Inkubacioni period obično traje od 7-10 dana i klinička slika kod odojčadi i male dece prolazi kroz 3 stadijuma . Svaki stadijum traje od 1-3 nedelje, a većina pacijenata se oporavlja 2-3 meseca. Težina kliničke slike je različita i dominiraju različiti simptomi u zavisnosti od slučaja. Kataralni stadijum: oboleli često imaju normalnu telesnu temperaturu, malaksalost, bol u grlu, rinoreju, suzenje, kijanje i blagi progresivni suvi kašalj. U ovom stadijumu lekari često zanemaruju dijagnozu velikog kašlja jer ovi znaci i simptomi oponašaju one kod drugih virusnih infekcija. Paroksizmalni stadijum: oboleli imaju napade intenzivnog i jakog kašlja (5 do 10 paroksizama) koji traju nekoliko minuta i povezani su sa cijanozom, proptozom oka, izbočenjem jezika, salivacijom, stvaranjem guste oralne sluzi, suzenje očiju. U ovoj fazi se manifestuje klasičan znak pertusisa, inspiratorni urlik. Paroksizmi kašlja mogu biti posledica dejstva toksina ili stvrdnjavanja sluzi koja se teško uklanja iz traheje, bronhija ili bronhiola. Paroksizmi mogu biti izazvani stimulusima kao što su plač, smeh i jedenje. Takvi paroksizmi se često javljaju noću i učestalost se povećavaju tokom prve 1 do 2 nedelje ove faze, sa postepenim opadanjem nakon toga. U paroksizmalnoj fazi, pacijenti takođe mogu iskusiti povraćanje (posttusivno povraćanje), umor i respiratornu iscrpljenost.The Rekonvalescentni stadijum: paroksizmi kašlja se povlače po učestalosti, trajanju i težini. Međutim, blagi, hronični, neparoksizmalni kašalj može trajati do 6 nedelja. Kod dece koja su imala klasični tip pertusisa, paroksizam kašlja se može ponoviti ako dete dobije drugu virusnu infekciju. Adolescenti i odrasli imaju znakove i simptome slične onima kod novorođenčadi i dece, ali blaže. Komplikacije: Odloženo kliničko prepoznavanje velikog kašlja će verovatno dovesti do kliničkih komplikacija i posledica. Mala deca su u najvećem riziku od ozbiljnih posledica, kao što su respiratorna insuficijencija i smrt. U SAD-u više od polovine dece kojima je dijagnostikovan veliki kašalj su hospitalizovana, a kao komplikaciju imaju apneu, upalu pluća, konvulzije ili plućnu hipertenziju. Lakše komplikacije su zapaljenje srednjeg uva, sinusitis, gubitak u telesnoj masi, sinkopa, prelomi rebara, urinarna inkotinencija, koinfekcija virusom (RSV, influenca A i B, rinovirus). Dijagnostika : Vrlo često, klinička slika i dobro uzeta anamneza nisu dovoljni za postavljanje dijagnoze velikog kašlja. Blago povećanje broja leukocita i izražena limfocitoza su klasični markeri velikog kašlja i pokazalo se kao korisni pokazatelji bolesti ako se posmatra sa tipičnim simptomima ili pozitivnim mikrobiološkim testom. Zlatni standard je kultura brisa grla , ali je problem što su potrebne posebne hranljive podloge i što se na rezultat čeka 7-10 dana. Bris grla je najbolje uzeti u ranom stadijumu bolesti (kataralnoj fazi). PCR je brzo sredstvo za laboratorijsku dijagnozu u okolnostima u kojima je verovatnoća pozitivne kulture niska- u kasnijim stadijumima bolesti. Serologija nam takođe može pomoći, jer prirodna infekcija bakterijom B. pertussis je praćena povećanjem serumskih nivoa IgA, IgM i IgG antitela na specifični antigen pertusisa, dok primarna imunizacija dece indukuje uglavnom IgM i IgG antitela. Lečenje : Standardni antibiotici za lečenje velikog kašlja su makrolidi . Izazivač je osetljiv na makrolidne antibiotike. Klasično se daju eritromicin i azitromicin. Eritromicin se kod dece daje u dozi 40-50mg/kg/ dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana, a kod odraslih 2g/dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana. Azitromicin se kod odojčadi mlađih od 6 meseci daje 10mg/kg u jednoj dozi prvi dan, zatim 5mg/kg/dnevno u jednoj dozi od 2-5 dana lečenja. Kod starije dece se daje 10mg/kg/dnevno u jednoj dozi 5 dana, a kod odraslih 500mg dnevno u jednoj dozi prvi dan,a od 2-5 dana 250mg dnevno u jednoj dozi. Daju se i klaritromicin i trimetoprim-sulfametoksazol, čije doziranje možete videti u tabeli (Preuzeto iz Nelson textbook of pediatrics, 20th edition).
Merry Christmas Coronary je pojava koju karakteriše povećanje smrtnosti od srčanih bolesti tijekom zimskih praznika, posebno oko Božića i Nove godine. Istraživanja su pokazala da je u SAD-u broj smrtnih slučajeva od ishemijske srčane bolesti za oko trećinu veći u decembru i januaru nego u ljetnim mjesecima. Ovaj fenomen nije povezan samo s hladnijim temperaturama, jer se javlja i u područjima s blagom klimom, kao i na južnoj hemisferi gdje je decembar ljetni mjesec. Mogući uzroci Merry Christmas Coronary su stres, prejedanje, nedostatak vježbanja, zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja tijekom praznika. Stres može povećati krvni pritisak, ubrzati rad srca i potaknuti upalne procese koji mogu oštetiti endotel. Prejedanje može dovesti do pogoršanja holesterola, šećera i triglicerida u krvi, što također može oštetiti krvne žile i povećati rizik od začepljenja koronarnih arterija. Nedostatak vježbanja može smanjiti fizičku kondiciju i otpornost na stres, kao i doprinijeti debljanju i metaboličkom sindromu. Zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja mogu biti fatalni, jer srčani udar može dovesti do smrti. Mnogi ljudi možda ne žele pokvariti praznično raspoloženje ili smetati svojim bližnjima i ignorišu znakove upozorenja kao što su bol u prsima, otežano disanje, znojenje, mučnina ili vrtoglavica. Kako bi se spriječio Merry Christmas Coronary, važno je voditi računa o zdravlju srca tokom cijele godine, ali posebno tijekom praznika. Neki savjeti za zdrave praznike su: - Ograničite unos alkohola, soli, šećera i masnoća - Jedite više voća, povrća, žitarica i ribe - Vježbajte, barem 30 minuta dnevno - Izbjegavajte pušenje i izloženost duhanskom dimu - Naspavajte se dovoljno i opustite se - Potražite podršku od porodice i prijatelja ako se osjećate usamljeno ili depresivno - Uzmite svoje lijekove kao je propisano - Ne ignorišite simptome srčanog udara i potražite hitnu medicinsku pomoć ako se pojave Merry Christmas Coronary je ozbiljan zdravstveni problem koji se može spriječiti ili liječiti ako se poduzmu odgovarajuće mjere. Ne dopustite da vam srce ispašta zbog praznika. Uživajte u nastupajućim danima na zdrav i siguran način.
Brojni kliničari se susreću sa pacijentima čiji se hronični rasprostranjeni muskuloskeletni bolovi ne mogu jednostavno objasniti. Fibromialgija je oboljenje koje karakteriše hronična bol muskuloskeletnog sistema koja može biti udružena sa umorom, insomnijom, jutarnjom ukočenosti zglobova, depresijom, anksioznošću te problemima sa pamćenjem i pažnjom. Fibromialgija kao fizičko oboljenje je dugo vremena bila kontraverzna. Razlog tome je što ljekari uprkos tome što prepozaju simptome fibromialgije kao ozbiljne zdravstvene tegobe, etiketiranjem pacijenata ovom dijagnozom potencijalno mogu dodatno opteretiti resurse zdravstvenog sistema. Međutim, dokazi upućuju na suprotno. Kada pacijenti sa ovim stanjem dobiju adekvatnu dijagnozu smanjuje se broj uputnica, dijagnostičkih pretraga i drugih intervencija. Prevalenca Procjenjuje se da oko 2 do 3% svjetske populacije boluje od fibromialgije. Ranije se smatralo da je fibromialgija oboljenje koje se isključivo javlja kod žena. Međutim, novija istraživanja su dokazala da muškarci također obolijevaju od ovog stanja. Sa novijim kliničkim smjernicama i istraživanjima prevalenca proporcija dijagnosticiranih žena pada sa nekadašnjih 95% na 60% na globalnom nivou. Etiologija Uzrok oboljenja je u potpunosti nepoznat. Istraživani su brojni neurotransmitori, hormoni te peptidi koji bi potencijalno mogli biti povezani sa patogenezom fibromialgije, ali još uvijek ne postoji sigurno objašnjenje koje stoji iza ovog stanja. Smatra se da kombinacija bioloških, psiholoških i socijalnih faktora imaju velik utjecaj na razvoj i intenzitet ovog stanja. Klinička slika Fibromialgija iako je zastupljena u oba pola, ipak je malo češća kod žena. Javlja se između 30 i 60 godine života. Pacijenti se žale na dugotrajne bolove širom cijelog tijela koji relativno slabo reaguju na anlgetike. Iscrpljenost je česta i javlja se nakon minimalnih napora i aktivnosti. Insomnia kao i drugi problemi sa spavanjem su vrlo često prisutni kod ovih pacijenata. Oko 20% pacijenata koji boluju od fibromialgije imaju udružene psihičke tegobe najčeće u vidu depresije i anksioznosti.
Fiziološki (funkcionalni) šumovi najčešće nastaju na mestima povezivanja struktura nesrazmernih po veličini. Ovako nastao poremećaj protoka može izazvati vibriranje mekotkivnih struktura, što dovodi do nastanka šuma. Procenjuje se da se kod oko 80% dece u nekom razdoblju života može čuti funkcionalni šum na srcu. Nazivaju se i šumovima zdravog srca. Osnovne karakteristike funkcionalnih šumova su da su sistolni ili kontinuirani, a nikad dijastolni, intenzitet im nije veći od III stepena , nisu udruženi sa pojavom trila, nižeg su ili srednjeg tonaliteta i mogu imati muzikalan karakter . Svi funkcionalni šumovi se pojačavaju u anemiji, ležećem položaju, naporu i pri povišenoj telesnoj temperaturi odnosno u uslovima koji povećavaju udarni volumen srca . Svi fiziološki šumovi su praćeni urednim EKG zapisom i urednim ultrazvukom srca. Najčešći funkcionalni šum kod dece je vibratorni (Still-ov) šum . To je kratak ejekcioni muzikalni sistolni šum, nižeg ili srednjeg tonaliteta, intenziteta I-III stepena. Ovaj šum nastaje na početku ili u sredini sistole, lokalizovan je duž leve ivice sternuma sa ograničenom propagacijom i znatno je glasniji u ležećem, a slabiji u sedećem položaju. Najčešće se javlja kod dece uzrasta 3-7 godina.
Ovaj časopis je prije nešto više od dvije godine sa interesovanjem pisao o potencijalu CRISPR-Cas9-a ( članak ). Danas nastavljamo pisati o ovom historijskom terapijskom modalitetu, čija važnost je potvrđena dodjelom Nobelove nagrade 2020.g. Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudni za „razvoj prezicne tehnologije uređivanja genoma“. Nevjerovatna je činjenica da Science 2008. piše: „Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A” *, a da nakon samo 15 godina imamo odobrenu terapiju o kojoj autor tada govori. 16. novembra ove godine agencija za lijekove Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) odobrila je terapiju koja se temelji na modifikaciji ekspresije gena koji diktiraju dvije rijetke hemoglobinopatije: anemiju srpastih ćelija i β-talasemiju . Terapija je nazvana Casgevy i prvi put koristi naprednu molekularnu tehnologiju poznatu kao CRISPR . U redovima koji slijede objasniti ćemo je CRISPR, kako radi Casgevy nastavljajući rad kolege Kosijera koji je pisao u ovom časopisu. CRISPR je skraćenica od C lustered R egularly I nterspaced S hort P alindromic R epeats, a u svojoj osnovi je ponovljena kratka sekvenca nukleotida koje se nalaze u genomima prokariota npr. bakterija. Te sekvence su izvedene iz DNK patogena, npr. virusa koji su ranije inficirali bakterije i služe za zaštitu bakterija od budućih infekcija istim patogenima. Bakterije mogu prepoznati i izrezati DNK virusa pomoću posebnih enzima koji se zovu CRISPR-asocirani proteini (Cas). Time vrše ključnu ulogu u antiviralnom odgovoru. Jedan od najpoznatijih i najčešće korištenih enzima je Cas9, CRISPR-Cas9 je postao široko korišten alat za uređivanje genoma u mnogim organizmima pa i kod ljudi. Ova tehnologija je postala poznata široj zajednici nakon što je 2018. godine, He Jiankui, ljekar iz Kine objavio da su rođene prve bebe imune na HIV . Implatirao je 2 embrija sa izmjenjenim CCR5 genom. Rođene su tri bebe koje su danas zdrave dok je He isključen iz naučne zajednice odslužio trogodišnju zatvorsku kaznu. Popularizaciji CRISPR-Cas9 je pridonio i dokumentarac Human Nature. Uređivanje genoma predstavlja promjenu sekvence DNK u ćeliji i koristi za ispravljanje grešaka u genima koji uzrokuju bolesti, dodavanje novih funkcija ili karakteristika, ili istraživanje uloge gena u biologiji i medicini. CRISPR-Cas9 radi tako što koristi molekulu RNK koja služi kao vodič za pronalaženje i ciljanje određenog dijela DNK u genomu. Kada Cas9 dođe do ciljanog mjesta, on reže oba lanca DNK i omogućava umetanje, brisanje ili zamjenu dijelova DNK. Ovaj proes se naziva genska terapija . Casgevy je genska terapija koja koristi CRISPR-Cas9 za liječenje anemije srpastih ćelija i β-talasemije, dvije nasljedne bolesti krvi koje su uzrokovane mutacijama u genima koji kodiraju hemoglobin. Casgevy se primjenjuje tako što se uzmu heatopoeetične multipotentne matične ćelije iz koštane srži pacijenata i koriste CRISPR-Cas9 za uređivanje gena BCL11A koji sprječava proizvodnju oblika hemoglobina koji se stvara samo u fetusima, zvanog fetalni hemoglobin (HbF) . Fetalni hemoglobin ima veći afinitet za kisik u odnosu na odrasli hemoglobin (HbA). Modifikacijom ekspresije ovog gena, Casgevy omogućava proizvodnju fetalnog hemoglobina, koji se ne odlikuje patologijom hemoglobina kao kod ljudi s anemijom srpastih ćelija ili β-talasemijom. Fetalni hemoglobin je ključni mehanizam koji se može koristiti u budućim terapijama anemije srpastih ćelija i beta-talasemijje. Prije nego što se genski modifikovane matične ćelije vrate u koštanu srž potrebno je da se za to steknu uslovi, a oni jesu da se domaćin pripremi kako bi se spriječilo odbacivanje (graft vs host) od strane imunološkog sistema te spriječile autouimune i aloimune bolesti koje bi mogle slijediti nakon ovakvih transplantacija. Nakon pripreme pacijenta, genski uređene matične ćelije se vraćaju u tijelo putem infuzije, slične transfuziji krvi. Mijeloidne matične ćelije onda koloniziraju koštanu srž i počinju proizvoditi crvena krvna zrnca koja sadrže fetalni hemoglobin. Casgevy je prva odobrena terapija za uređivanje gena koja koristi CRISPR-Cas9 tehnologiju i predstavlja veliki korak naprijed kako za hematologiju tako i za gensku i CRISPRtehnologiju. Nakon što je odobrena u Ujedinjenom Kraljevstvu, očekuje se da će biti odobrena i u drugim zemljama, prije svega u SAD-u. Objava odluke FDA je najavljena za 8 decembar. Iskreno se radujem danu kada će genska terapija biti mogućnost u našoj domovini. *Vijay G. Sankaran et al. Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A.Science 322,1839-1842(2008).DOI: 10.1126/science.1165409 Literatura: 1. The First CRISPR Drug: Vertex Pharmaceuticals’ Casgevy Wins U.K. Approval for Sickle Cell Disease (genengnews.com) 2. Scientist who edited babies’ genes says he acted ‘too quickly’ | Gene editing | The Guardian
Virus humane imunodeficijencije (HIV) je retrovirus. Restrovirusi su RNA virusi čije je glavno obilježje sposobnost umnažanja (replikacije) mehanizmom reverzne transkripcije kojim nastaje kopija DNA koja se ugrađuje u genom stanice domaćina. Svijetu su poznata dva tipa HIV-a: HIV-1 i HIV-2. Uzročnik većine infekcija je HIV-1, ali značajan udio infekcija uzrokuje i HIV-2 - osobito u dijelovima zapadne Afrike. Epidemiologija Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) procjenjuje da je 2022. oko 39 milijuna ljudi diljem svijeta, uključujući 1,5 milijuna djece (< 15 godina), živjelo s HIV-om – od toga 53% bile su žene i djevojke. U 2022. novozaraženih je bilo približno 1,3 milijuna. Među osobama koje žive s HIV-om u 2022., otprilike 86% je znalo svoj HIV status, a 76% je pristupilo liječenju. Oko 630 000 ljudi umrlo je od bolesti povezanih s AIDS-om, u usporedbi s 2,0 milijuna 2004. i 1,3 milijuna 2010. godine. Zahvaljujući međunarodnim naporima, od 2022. procjenjuje se da je 29,8 milijuna ljudi koji žive s HIV-om imalo pristup antiretrovirusnoj terapiji (u usporedbi sa 7,7 milijuna u 2010.), dramatično smanjujući smrtnost i prijenos u mnogim zemljama. Prijenos HIV infekcije Putevi prijenosa virusa su nezaštićeni spolni odnos sa neliječenom HIV inficiranom osobom (u najveći rizik se svrstava nezaštićeni analni spolni odnos zbog najosjetljivije sluznice, a kao rjeđi načini prijenosa slijede vaginalni i oralni), korištenje igala i ostalog pribora za injektiranje droga koje je prethodno koristila osoba koja je inficirana HIV-om, primanje neprovjerene transfuzije krvi, organa i stanica zaražene osobe (danas je rizik vrlo mali jer se svi darivatelji krvi, organa i tkiva prethodno testiraju na HIV, sifilis i hepatitis C), s neliječene HIV pozitivne majke na njezino dijete tijekom trudnoće, poroda i dojenja. Tjelesne tekućine kao što su slina, suze i znoj, ne sadrže virus u količini dovoljnoj za nastanak zaraze. Dokazano je da osobe s HIV infekcijom liječene antiretrovirusnom terapijom, koje imaju nemjerljive količine virusa u krvi, ne prenose virus spolnim putem svojim partnerima. Patofiziologija HIV infekcije Cijeli proces odvija se u limfocitima T u koje virus prodire pomoću CD4 molekula i kemokinskih receptora za koje će se vezati. Nakon pričvršćivanja, HIV RNA i pripadajući enzimi otpuštaju se u stanicu domaćina. Za početak virusne replikacije nužno je postojanje reverzne transkriptaze - RNA ovisna DNA polimeraza. Ona kopira HIV RNA, proizvodeći potom provirusnu DNA. Ovaj mehanizam kopiranja sklon je greškama, što rezultira čestim mutacijama, a time i novim genotipovima HIV-a. Na taj se način olakšava stvaranje različitih oblika virusa koji se mogu oduprijeti kontroli imunološkog sustava domaćina i antiretrovirusnih lijekova. Provirusna DNA potom ulazi u jezgru stanice domaćina i integrira se u DNA domaćina. Cijeli proces ulaska i integracije odvija se pomoću HIV enzima - integraze. Sa svakom staničnom diobom, integrirana provirusna DNA se udvostručuje zajedno s DNA domaćina. Nakon toga, provirusna HIV DNA može se prepisati u HIV RNA i prevesti u HIV proteine, kao što su glikoproteinske ovojnice 41 i 120. Ovi HIV proteini se sastavljaju u HIV virione na unutarnjoj membrani stanice domaćina i pupaju sa površine stanice unutar ovojnice modificirane ljudske stanične membrane. Svaka stanica domaćina može proizvesti tisuće viriona. AIDS je rezultat kontinuirane i dosljedne replikacije HIV-a. Velika brzina replikacije HIV-a i visoka učestalost transkripcijskih pogrešaka pomoću HIV reverzne transkriptaze rezultiraju mnogim mutacijama, povećavajući mogućnost stvaranja sojeva otpornih na imunitet domaćina i lijekove. Klinička slika Na samom početku primarna HIV infekcija može biti asimptomatska ili uzrokovati prolazne nespecifične simptome (akutni retrovirusni sindrom). Akutni retrovirusni sindrom obično počinje unutar 1 do 4 tjedna od infekcije i traje 3-14 dana. Neki od simptoma su groznica, malaksalost, umor, grlobolja, artralgija, generalizirana limfadenopatija i septički meningitis. Ponekad, zbog svoje sličnosti, simptomi mogu podsjećati nadruge bolesti, npr. infektivne mononukleoze ili nespecifičnog virusnog sindroma. Nakon što prvi simptomi nestanu, većina pacijenata, čak i bez liječenja, nema simptome ili ima samo nekoliko blagih, povremenih, nespecifičnih simptoma. Simptomi tijekom ovog relativno asimptomatskog razdoblja mogu biti posljedica izravno HIV-a ili oportunističkih infekcija. Najčešći su limfadenopatija, bijeli plakovi zbog oralne kandidijaze, herpes zoster, proljev, umor, vrućica s povremenim znojenjem itd. Asimptomatske, blage do umjerene citopenije (npr. leukopenija, anemija, trombocitopenija) također su česte. Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) AIDS se definira kao HIV infekcija s jednim ili više od sljedećeg: · Jedna ili više bolesti koje definiraju AIDS · Broj CD4+ T limfocita < 200/mcL · Postotak CD4+ stanica od ≤ 14% od ukupnog broja limfocita Bolesti koje definiraju AIDS uključuju: · Ozbiljne oportunističke infekcije · Određeni karcinomi (npr. Kaposijev sarkom, ne-Hodgkinov limfom ) za koje je predisponirana neispravna stanično posredovana imunost · Neurološka disfunkcija · Sindrom iscrpljivanja Dijagnoza i dijagnostički testovi Otkrivanje antitijela na HIV osjetljivo je i specifično osim tijekom prvih nekoliko tjedana od infekcije. Taj period naziva se "razdoblje prozora" akutne HIV infekcije. Međutim, HIV p24 antigen (osnovni protein virusa) već je prisutan u krvi tijekom većeg dijela tog vremena i može se otkriti analizama. Trenutačno se preporučuje imunotest kombinacije antigen/antitijelo 4. generacije - otkriva antitijela na HIV-1 i HIV-2, kao i p24 HIV antigen. Ukoliko je rezultat testa pozitivan, radi se analiza za razlikovanje HIV-1 i HIV-2 i analiza HIV RNA pomoću ELISA-e ili Western blot-a. Testovi na licu mjesta pomoću krvi ili sline mogu se obaviti brzo i jednostavno, omogućujući testiranje u različitim okruženjima i trenutno izvještavanje pacijenata. Pozitivni rezultati ovih brzih testova trebali bi se potvrditi standardnim krvnim testovima (npr. ELISA sa ili bez Western blota) u zemljama s velikim resursima i ponavljanjem s jednim ili više drugih brzih testova u zemljama s visokim opterećenjem HIV-om. Negativne testove nije potrebno potvrditi. Liječenje Kada govorimo o liječenju HIV infekcija, postoje dvije mogućnosti: kombinacije antiretrovirusnih lijekova (antiretrovirusna terapija [ART], koja se ponekad naziva visoko aktivna ART [HAART] ili kombinirana ART [cART]) i kemoprofilaksa oportunističkih infekcija u bolesnika s visokim rizikom. Liječenje ART-om preporučuje se svim pacijentima, jer se komplikacije povezane s bolešću mogu pojaviti čak i kod neliječenih pacijenata s visokim brojem CD4+ i jer se toksičnost antiretrovirusnih lijekova smanjila kako su razvijeni novi lijekovi. Opća načela antiretrovirusne terapije · Smanjite razinu HIV RNA u plazmi na nemjerljivu (tj. < 20 do 50 kopija/mL) · Vratiti broj CD4 na normalnu razinu (obnova ili rekonstitucija imunološkog sustava) Prevencija Cjepiva protiv HIV-a jako je teško razviti jer površinski proteini HIV-a lako mutiraju, što rezultira ogromnom raznolikošću antigenskih tipova. U ovom trenutku ne postoji učinkovito cjepivo protiv AIDS-a. Mala je vjerojatnost da se HIV-om zarazite nekim nesretnim slučajem na koji niste mogli utjecati, a mnogo veća da infekciju dobijete zbog rizičnog ponašanja. Najvažnije preventivne mjere su: izbjegavanje seksualnih odnosa izvan veze temeljene na uzajamnom povjerenju, pravilna uporaba kondoma, izbjegavanje korištenja droge intravenozno, izbjegavanje seksualnih odnosa u stanju opijenosti alkoholom ili drogama koji smanjuju sposobnost rasuđivanja i povećavaju vjerojatnost neodgovornog spolnog ponašanja, korištenje mjera zaštite i zaštitne opreme (rukavice, naočale, maske i dr.) prilikom rukovanja krvlju, organima ili tjelesnim izlučevinama u profesionalnom doticaju s potencijalno zaraženim osobama i materijalom. Postekspozicijska profilaksa (PEP) Preventivni tretman je indiciran nakon: · Prodorne ozljede koje uključuju krv zaraženu HIV-om (obično ubodi iglom) · Teška izloženost sluznice (oka ili usta) zaraženim tjelesnim tekućinama kao što su sperma, vaginalne tekućine ili druge tjelesne tekućine koje sadrže krv (npr. amnionska tekućina) Cilj je započeti PEP što je prije moguće nakon izlaganja ako je profilaksa opravdana. CDC preporučuje pružanje PEP unutar 24 do 36 sati nakon izlaganja; dulji interval nakon izlaganja zahtijeva savjet stručnjaka. Literatura: 1. Justiz Vaillant AA, Gulick PG. HIV and AIDS Syndrome. 2022 Sep 20. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 30521281. 2. Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 1;1:15035. 3. Maartens G, Celum C, Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention. Lancet. 2014;384(9939):258-271. 4. https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/human-immunodeficiency-virus-hiv/human-immunodeficiency-virus-hiv-infection
Znamo da su danas sve češće polno prenosive bolesti upravo zbog toga što sve više mladih stupa u rane seksualne odnose bez primene zaštite uz minimalnu prosvećenost o mogućim infekcijama. U ovom članku ćemo objasniti šta je HPV infekcija i kako se zaštititi od mogućnosti pojave. HPV ili humani papiloma virus se prenosi seksualnim kontaktom, infekcija nastaje tokom vaginalnog ili analnog seksualnog odnosa. Osoba može dobiti HPV infekciju iako njen partner nema znake ili simptome infekcije, čak i posle više godina od seksualnog kontakta sa inficiranom osobom jer HPV virus osaje latentan u organizmu oko 2 godine. Većina ljudi nije ni svjesna toga da je inficirana nitiznaju da mogu preneti HPVsvom partneru. Znamo da postoji više od 120 tipova HPV od kojih oko 40 mogu uzrokovati genitalne infekcije kod muškaraca i žena. Ovi virusi također mogu dovesti do infekcije sluzokože usta i ždrela. Neki od ovih tipova su i visoko onkogeni pa mogu razviti malignitete kao sto su HPV16 i HPV18. Kao posledica HPV virusa može doći do: - Gentialnih kondiloma (bradavice u predelu genitalija) - Karcinoma cerviksa (grlić materice kod žena) - Orofaringealnog karcinoma (karcinom usne duplje i ždrela) - Karcinoma anusa - Karcinoma vulve i vagine kod žena - Karcinoma penisa kod muškaraca Postavlja se pitanje kako još može da se prenese HPV? Naravno, trudnice, ukoliko su inficirane HPV virusom, mogu infekciju preneti novorodjenčetu prilikom prolaska kroz porodjajni kanal. U tоm slučајu, kod bebe može doći do razvoja rekuretne respiratorne papilomatoze (RRR) , retkog stanja koje se karakteriše pojavom kondiloma u usnoj duplji i ždrelu. Sada da objasnimo šta postižemo imunizacijom i kada je najbolje primeniti vakcinu protiv ovog virusa Vakcinacija je jeftin i efikasan metod za smanjenje rizika od zaraznih bolesti. Po prvi put, dr H. zur Hausen iz Univerziteta u Hajdelbergu u Nemačkoj, 12. februara 1985. otkrio je HPV. Rana prevencija HPV vakcinacijom je siguran i efikasan metod protiv ove bolesti. Tri profilaktičke HPV vakcine s u odobrene za ciljanje visokorizičnih tipova HPV-a i zaštitu protiv poremećaja povezanih sa HPV-om. Ove postojeće vakcine su zasnovane na rekombinantnoj DNK tehnologija i prečišćeni L1 proteini se sklapa da formira prazne ljuske HPV-a. Međutim, terapeutske vakcine se razlikuju od ovih profilaktičke vakcine. Oni su izazvali ćelijski posredovan imunitet protiv transformisanih ćelija, umesto da neutrališu antitela. Druga generacija profilaktičkih HPV vakcina , napravljena od alternativnih virusnih komponenti korišćenjem isplativih proizvodnih strategija, trenutno prolazi kroz klinička istraživanja. Ko i kada treba da primi vakcinu? Naravno, da bi vakcina bila efikasna mora se primiti pre izlaganja HPV-u tj pre stupanja u seksualne odnose. Vakcinu trebaju primiti deca uzrasta od navršenih 9 godina. Tinejdzeri oba pola koji kao deca nisu primili vakcinu mogu da je prime u kasnijem periodu. Osobe ženskog pola mogu da prime vakcinu do 26. godine a muškarci do 21. godine sa tim što muškarci dobijaju kvadrivalentnu vakcinu. Kao i svak a vakcina koja je uvedena kao prevencija odredjenih bolesti i ova vakcina je prošla detaljna dvogodišnja ispitivanja. Za obe HPV vakcine, Gardasil i Cervarix , vrši se neprestano praćenje pojave neželjenih reakcija. U Srbiji, praćenje neželjinih reakcija nakon vakcinacije u nadležnosti je Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije i Instituta za javno zdravlje Srbije. Klinička ispitivanja su pokaala da vakcina pruža skoro 100% zaštitu od prekanceroznih lezija , a kvadrivalentna HPV vakcina i od genitalnih kondiloma izazvanih tipovima kji se nalaze u vakcini. Kada se i zvrši imunizacija može doći do crvenila i otoka na mestu uboda, može se javiti osećaj bola ali su svi ovi simptomi kratkog i prolaznog karaktera. Takodje može se javiti i blaga do umereno povišene temperature koja se kreće u intervalu 37,7-38,8 stepena Celzijusa LITERATU RA https: //z-lib.is/book/hpv-infections https ://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30397675/ http s://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20304221/ Medicinska mikrobiologija, Smilja Kalenić, 2013. Robinsove osnove patologije, V. Kumar, A.K. Abbas, J.C Aster, 2021
Svi materijali, članci i slike na ovoj stranici pripadaju isključivo ABCdoc i ne smiju se kopirati.