KUŠINGOV SINDROM
Epidemiologija:
· Incidenca javljanja je 2 u milion
· Češće se dijagnostikuje kod ženskog pola uzrasta od 20-40 godina
Kliničke manifestacije:
U tipične kliničke manifestacije spadaju promene na licu, kao što su facies lunata (mesečasto lice), hirzutizam i akne, zatim porast telesne mase koji se primećuje po centralnoj gojaznosti, pojavi buffalo hump-a, kao i supraklavikularnog masnog tkiva. Promene na koži manifestuje se usled gubitka proteina, tako da dolazi do pojava ljubičastih strija na abdomenu, grudima i butinama i težem zarastanju kože usled povređivanja. Posledice gubitka proteina su i atrofija proksimalne muskulature i osteopenija. Porast ACTH može dovesti do ograničene pigmentacije na koži.
Od nespecifičnih simptoma ističu se i poremećaj raspoloženja, poremećaj regulacije šećera, poremećaj menstrualnog ciklusa, pad libida, metabolički sindrom, kardiovaskularne komplikacije, kao i veća podložnost infekcijama. Kušingov sindrom kod dece može dovesti do usporenog rasta.
Kako dijagnostikovati Kušingov sindrom?
U dijagnostici Kušingovog sindroma navode se četiri testa:
· 2-3x uzimanje uzoraka slobodnog kortizola iz 24-časovnog urina
o pokazuje senzitivnost od 56% i specifičnost od 86%
o ne preporučuje se kao inicijalni test
o upotreba određenih lekova mogu dovesti do lažno pozitivnih rezultata, kao što i snižena glomerularna filtracija dovodi do lažno negativnih
· Ponoćni kortizol
o specifičnost i senzitivnost test procenjuju se na 95%
o kod Kušingovog sindroma dolazi do narušavanja cirkadijalnog ritma lučenja kortizola, što predstavlja osnovu ovog testa
o preporuka je da se radi dva puta
· Prekonoćni deksametazonski supresivni test
o pokazuje senzitivnost >95% i specifičnost od 80%
o Unos 1mg deksametazona u ponoć i proverava nivoa kortizola u serum u 9h ujutru
o Pojedini lekovi (antikonvulzivi) i alkohol indukuju CYP 3A4 enzim i ubrzavaju metabolizam koji dovodi do lažno pozitivnog rezultata
o Lažno pozitivni rezultati mogu se javiti i kod žena koje primaju hormonsku supstitucionu terapiju ili uzimaju oralne kontraceptive, zbog čega se preporučuje prekid terapiju bar 6 nedelja pre testiranja
o Iako je standardna doza deksametazona koja se koristi u testu 1mg, po rezultatima istraživanja iz Azije, veću senzitivnost pri proveri Kušingovog sindroma postignuto je sa manjom dozom od 0,5mg
· Supresivni test niskom dozom deksametazona
o Ovaj test pokazuje senzitivnost od 100% i specifičnost od 88%
o Koristan je u razlikovanju Kušingovog od pseudo-Kušingovog sindroma
o Deksametazon se daje u dozi od 0,5mg na svakih 6h tokom 48h
o Velika prednost ovog testa je što može da se uradi kod kuće, kao i slabiji uticaj trenutnih lekova koje pacijent konzumira na rezultat testa
o Mana ovog testa su češći pozitivni rezultati kod starijih, kod pacijenata sa hipertenzijom, kao i kod dijabetičara
Kako razlikovati Kušingov od pseudo-Kušingovog sindroma?
Kod pacijenata sa pseudo-Kušingovim sindromom takođe dolazi do poremećaja cirkadijalnog ritma sekrecije hormona, ali se nakon alkoholne apstinencije kao jedne od najčešćih uzroka ovog poremećaja dinamika sekrecije vraća u normalu. Izbor za diferencijaciju predstavlja kombinacija deksametazon-supresivnog testa i CRH testa. Za pacijente sa pseudo-Kušingovim sindromom se smatra da su pod hroničnom stimulacijom CRH, pa pokazuju nagli odgovor na CRH nakon supresije deksametazonom. Takođe je primećeno da intravenska aplikacija dezmopresina dovodi do porasta ACTH kod pacijenata sa Kušingovim, dok se to retko dešava kod pacijenata sa pseudo-Kušingovim sindromom.
Utvrđeno je da je u pitanju Kušingov sindrom, da li je ACTH-zavisni ili ACTH-nezavisni?
Merenjem bazalnih vrednosti ACTH utvrđujemo da li se radi o ACTH-zavisnom ili ACTH-nezavisnom Kušingovom sindromu. ACTH nije uvek u potpunosti supresivan kod Kušingovog sindroma adrenalnog porekla, ali vrednosti >4pmol/l upućuju da je u pitanju ACTH-zavisni Kušingov sindrom.
Da li je u pitanju ektopična sekrecija ili Kušingova bolest?
Iako postoje preklapanja između Kušingove bolesti i ektopičnog Kušingovog sindroma, pacijenti sa ektopičnom sekrecijom imaju više vrednosti ACTH. Hipokalijemija (<3,2mmol/l) je zabeležena kod skoro 100% pacijenata sa ektopičnom sekrecijom i kod samo 10% pacijenata sa Kušingovom bolešću. Supresivni test visokom dozom deksametazona kod Kušingove bolesti dovodi do pada kortizola >50% u odnosu na bazalnu vrednost, dok kod ektopične sekrecije nema supresije. Ipak, kod 10% slučajeva ektopične sekrecije, posebno kod karcinoidnih tumora, dolazi do obrnutog slučaja. CRH test kod pacijenata sa Kušingovom bolešću dovodi do porasta kortizola i ACTH kod 95% slučajeva.
Na magnetnoj rezonanci sa kontrastom mogu da se uoče hipofizni tumori kod više od 50% slučajeva i većina ovih slučajeva su mikroadenomi (80-90%). Novije MRI tehnike kao što su metionin-pozitron emisiona tomografija i fluoro-deoksi-glukoza-PET (FDG-PET) pokazale su veću preciznost (73-100%) u odnosu na konvencionalni MRI (<50%).
BIPSS (bilateral inferior petrosal sinus sampling) omogućava određivanje bazalnih centralnih i perifernih vrednosti ACTH, kao i razlikovanje Kušingove bolesti od ektopične sekrecije hormona nakon aplikacije CRH. Odnos centralnih i perifernih vrednosti <2 pre CRH aplikacije upućuju da se radi o Kušingovoj bolesti, kao i vrednost <3 nakon aplikacije CRH.
Terapija
Prvi terapijski izbor u lečenju Kušingove bolesti jeste transsfenoidalno operativno uklanjanje koje rešava problem 80% ACTH-sekretujućih mikroadenoma. Veća je učestalost relapsa kod Kušinga u odnosu na druge sekretujuće adenome (13% u 5 godina). Radioterapija predstavlja drugi izbor lečenja u slučaju neuspešne operacije. Adrenalektomija je ranije bila češći vid lečenja. Ona kontroliše hipersekreciju kortizola kod većine pacijenata, iako su zabeleženi slučajevi povratne hiperkortizolemije. Bilateralna adrenalektomija može biti indikovana kada ni operacija, ni radioterapija ne pokažu rezultat. Nelsonov sindrom* se može javiti kod 30% pacijenata.
*Nelsonov sindrom predstavlja izuzetno opasno stanje koje se javlja kod nakon adrenalektomije kod pacijenata sa Kušingovom bolešću. Nakon bilateralne adrenalektomije javljaju se tipični simptomi Nelsonovog sindroma u vidu hiperpigmentacije i visokog nivoa ACTH hormona. MRI i praćenje nivoa ACTH je obavezno od 6 meseci nakon operacije do minimum 6 godina.
Medikamentozna terapija je indikovana tokom preoperativne pripreme ili u slučaju da su i hirurška i radioterapija kontraindikovane. Inhibitori steroidogeneze su najčešće korišćena terapija. Mitotan je inhibitor sekrecije kortizola i pokazuje efikasnost u 50% slučajeva. Ipak, maksimalna doza se postiže tek nakon 4 nedelje zbog akumulacije u masnom tkivu. Takođe, kao neželjeni efekti mogu da se digestivni (mučnina, povraćanje, dijareja), neurološki (insomnija) i metabolički (hiperholesterolemija). Kod muškaraca može da se javi ginekomastija, a zabeleženo je i njegovo teratogeno dejstvo. Ketokonazol dokazano normalizuje nivoe kortizola kod 50% pacijenata. Metirapon se preporučuje kod dece, iako može dovesti do mučnine. Etomidat je visoko potentan lek, ali je njegovo dejstvo ograničeno zbog intravenozne primene. Mana inhibitora steroidogeneze jeste potreba za povećanjem doze kako bi se održala kontrola nivoa hormona. Predstavnik antagonista glukokortikoidnog receptora jeste mifepriston. On se pokazao efikasnim u kontroli hiperkortizolemije, ali predstavlja rizik za pojavu hipokalijemije. U sklopu medikamentne terapije navode se i kabergolin koji ima antisekretorni i antitumorski efekat, kao i pasireotid.
Nakon uspešne hirurške ili radioterapije Kušingove bolesti koja dovodi deficijenciji kortizola, neophodna je glukokortikoidna terapija. Bilateralna adrenalektomija zahteva naknadnu upotrebu fludrokortizona.
Prognoza Kušingove bolesti
Nelečena Kušingova bolest ima visok stepen mortiliteta (30-50%) zbog pratećih vaskularnih komplikacija, kao i veće podložnosti infekcijama. Iako se večina simptoma povlači nakon uspešne terapije, zapaženo je da mentalni poremećaji koji prate ovaj sindrom mogu da ostanu prisutni duže. Osteoporoza može da predstavlja problem starijim pacijentima, što zahteva česte kontrole i specifičnu terapiju. Alendronska kiselina se pokazala kao dobar vid terapije kod ovih pacijenata. Hipertenzija i dijabetes se povlače u 70-80% slučajeva.
Literatura
1. Wass J, Owen K. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 3th ed. Oxford; Oxford University Press; 2014.
2. Santosi A, Resmini E, Carlos Pascual J, Crespo I, Webb S. Psychiatric Symptoms in Patients with Cushing’s Syndrome: Prevalence, Diagnosis and Management. Springer International Publishing Switzerland 2017. 2017;77(8):829-842.
3. Stratakis A. Skin manifestations of Cushing’s syndrome. Springer Science+Business Media New York. 2016;17(3):283-286.
4. Pappachan J, Hariman C, Edavalath M , Waldron J, Hanna F. Cushing's syndrome: a practical approach to diagnosis and differential diagnoses. J Clin Pathol. 2017 ;70(4):350-359.
Slike









