“The Gut-Brain Axis” - Uzajamna veza mikrobiote crijeva i centralnog nervnog sistema
Veza između ova dva nevjerovatna organska sistema prepoznata je već u davnim kineskim i arjuvedskim kulturama, dok se zapadna medicina tek u posljednjih nekoliko desetljeća više pozabavila istraživanjem na ovom polju.
Dugo vremena se na naš digestivni sistem gledalo kao na tzv. “parnu mašinu”. Međutim, mnoga nova istraživanja su otkrila da digestivni trakt ima jednu veoma neobičnu, komplikovanu i zamršenu vezu sa našim centralnim nervnim sistemom, koju načunici nazivaju, “Gut - Brain Axis”. Nedavne studije sugeriraju da, u bliskoj interakciji sa svojim rezidentnim mikrobima, crijeva mogu uticati na naše osnovne emocije, našu osjetljivost na bol i naše društvene interakcije, pa čak se mogu pokazati i kao vodič za mnoge naše odluke – a ne samo one u vezi sa našim preferencijama u pogledu hrane i veličini obroka.
Tek u posljednjih pedesetak godina smo počeli shvatati da crijeva tj. mikrobi koji žive u njima— crijevna mikrobiota – i signalne molekule koje oni proizvode – mikrobiom – čine jednu od komponenti regulatornog sistema našeg mozga. Naime, u ovom slučaju se radi o jednom uzajamnom mehanizmu, mehanizmu regulacije, jedne tzv. “povratne sprege” koja je zadužena za sekreciju i djelovanje neurohumoralnih molekula na nivou centralnog nervnog sistema.
Nešto više o crijevima…
- Crijeva imaju svoj nervni sistem, poznat u literaturi kao enterički nervni sistem, ili ENS, koje se često još naziva i “drugi mozak”. Ovaj “drugi mozak” se sastoji od 50-100 miliona nervnih ćelija, što je otprilike i broj nervnih ćelija u kičmenoj moždini.
- Imune ćelije koje se nalaze u crijevima čine najveću komponentu imunološkog sistema, drugim riječima, veći broj imunih ćelija se nalazi u zidu crijeva nego što cirkuliše u krvi ili boravi u koštanoj srži. I postoji dobar i opravdan razlog za ovakav broj ovih ćelija na ovoj određenoj lokaciji, koja je izložena mnogim potencijalno smrtonosnim mikroorganizmima koji mogu biti sadržani u hrani koju unosimo u organizam.
- Sluznica crijeva je prošarana ogromnim brojem endokrinih, specijalizovanih ćelija koje sadrže do 20 različitih vrsta hormona koje može izlučiti u krvotok ukoliko je to organizmu neophodno.
- Crijeva su ujedno i najveće skladište serotonina u našem tijelu. Devedeset pet posto serotonina pohranjeno je u našim crijevima. Serotonin je signalni molekul koji igra ključnu ulogu u vezi crijeva i centralnog nervnog sistema. Nije samo neophodan za normalne funkcije crijeva, kao što je koordinisane kontrakcije koje pokreću hranu kroz probavni sistem, nego takođe igra ključnu ulogu u vitalnim funkcijama kao što su san, apetit, bol osjetljivost, raspoloženje i dr.
Na koji način crijeva uspostavljaju vezu sa centralnim nervnim sistemom?
Osovina crijeva - mozga sastoji se od dvosmjerne komunikacije između centralnog i enteričkog nervnog sistema, povezujući emocionalne i kognitivne centre mozga sa intestinalnim funkcijama. Nedavni napredak u istraživanjima opisao je važnost crijevne mikrobiote i njen uticaj na ove interakcije. Čini se da je ova interakcija između mikrobiote i osovine crijeva - mozak dvosmjerna, naime putem signalizacije od crijevne mikrobiote do mozga i od mozga do crijevne mikrobiote pomoću neuralnih, endokrinih, imunoloških i humoralnih veza.
Novija istraživanja su otkrila da se u ovom slučaju radi o složenom komunikacijskom sistemu, koji ne samo da osigurava pravilno održavanje gastrointestinalne homeostaze, već ima i višestruke efekte na afekt, motivaciju i više kognitivne funkcije. Njegova uloga je da prati i integriše funkcije crijeva, kao i da poveže emocionalne i kognitivne centre mozga s perifernim crijevnim funkcijama i mehanizmima kao što su imunološka aktivacija, crijevna permeabilnost, enterički refleks i entero-endokrina signalizacija.
Ova dvosmjerna komunikaciona mreža uključuje centralni nervni sistem (CNS), mozak i kičmenu moždinu, autonomni nervni sistem (ANS), enterički nervni sistem (ENS) i osovinu hipotalamus - hipofiza - nadbubrežna žlijezda.

Slika 1. Veza mikrobiote crijeva i centralnog nervnog sistema
Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203-209.
Autonomni sistem, sa simpatičkim i parasimpatičkim granama, pokreće i aferentne signale, koji nastaju u lumenu crijeva i i koji se prenose enteričnim, spinalnim i vagalnim putevima do CNS-a, i eferentne signale iz CNS-a do zida crijeva.
Osovina hipotalamus - hipofiza - nadbubrežna žlijezda se smatra osnovnom eferentnom osom stresa koja koordinira adaptivne odgovore organizma na stresore bilo koje vrste. To je dio limbičkog sistema, ključne zone mozga koja je pretežno uključena u pamćenje i emocionalne reakcije. Stres iz okoline, kao i povišeni sistemski proinflamatorni citokini, aktiviraju ovaj sistem koji lučenjem faktora oslobađanja kortikotropina (CRF) iz hipotalamusa stimuliše lučenje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz hipofize, što zauzvrat dovodi do oslobađanje kortizola iz nadbubrežnih žlijezda. Kortizol je glavni hormon stresa koji utiče na mnoge ljudske organe, uključujući i mozak.
Dakle, i neuralne i hormonske linije komunikacije se kombinuju kako bi omogućile mozgu da utiče na aktivnosti intestinalnih funkcionalnih efektorskih ćelija, kao što su imune ćelije, epitelne ćelije, enterički neuroni, ćelije glatkih mišića, intersticijske ćelije - Cajal i enterohromatofilne ćelije. Te iste ćelije su, s druge strane, pod utjecajem crijevne mikrobiote.
Mikrobiota crijeva
Enterička mikrobiota je raspoređena u ljudskom gastrointestinalnom traktu i, iako je profil mikrobiote svake osobe različit, relativna brojnost i distribucija ovih bakterijskih tipova duž crijeva je slična među zdravim osobama. Dva istaknutija fila su Firmicutes i Bacteroides koji čine najmanje ¾ mikrobioma. Ova mikrobna zajednica ima važne metaboličke i fiziološke funkcije za domaćina i doprinosi njegovoj homeostazi tokom života.
Klinički i eksperimentalni dokazi ukazuju na to da enterična mikrobiota ima važan utjecaj na osovinu mozak - crijeva, u interakciji ne samo lokalno s crijevnim stanicama i ENS-om, već i direktno sa CNS-om putem neuroendokrinih i metaboličkih puteva.
Kod ljudi, najuvjerljiviji dokaz o interakciji gastrointestinalnih mikroba i mozga proizašao je prije više od 20 godina iz opažanja često dramatičnog poboljšanja kod pacijenata s jetrenom encefalopatijom, nakon primjene oralnih antibiotika
U međuvremenu, novi podaci potvrđuju ulogu mikrobiote u utjecanju na anksioznost i depresivno ponašanje, a u novije vrijeme i na disbiozu kod autizma. Zapravo, autistični pacijenti pokazuju specifične promjene mikrobiote prema težini bolesti.
Disbioza se javlja i kod funkcionalnih gastrointestinalnih poremećaja koji su u velikoj mjeri povezani s poremećajima raspoloženja i povezani su s poremećajem osovine mozak- crijeva. Navedena istraživanja ukazuju na to da se javljaju i moždano-crijevne i crijevno-moždane disfunkcije, pri čemu je prva dominantna posebno izražena kod sindroma iritabilnog crijeva (IBS).
Glavni mehanizmi dvosmjerne ose mozak-crijeva-mikrobiota mogu se javiti u dva oblika:
1. Od mikrobiote crijeva do mozga i
2. Od mozga do crijevne mikorbiote
Od mikrobiote crijeva do mozga…
Studije na životinjama pokazale su da je bakterijska kolonizacija crijeva ključna za razvoj i sazrijevanje ENS-a i CNS-a. Odsustvo kolonizacije mikroba povezano je sa izmijenjenom ekspresijom i prometom neurotransmitera u oba nervna sistema, kao i s promjenama senzorno-motornih funkcija crijeva. Neuromuskularne abnormalnosti rezultirale su smanjenjem ekspresije gena enzima uključenih u sintezu i transport neurotransmitera, kao i mišićnih kontraktilnih proteina. Sve ove anomalije se obnavljaju nakon kolonizacije životinjskog gastrointestinalong sistema specifičnim vrstama bakterija.
Studije provedene na životinjama (GF životinje, tzv. Germ-free animals) također su pokazale da mikrobiota utječe na reaktivnost na stres i ponašanje slično anksioznosti, te regulira aktivnost osovine hipotalamus - hipofiza - nadbubrežna žlijezda. Ove životinje općenito pokazuju smanjenu anksioznost i povećanu reakciju na stres uz povećane razine ACTH i kortizola. Mikrobna kolonizacija crijeva dovodi do normalizacije osovine na način ovisan o starosti, pri čemu se reverzibilnost pretjeranog odgovora na stres uočava nakon kolonizacije samo kod vrlo mladih miševa, što podupire postojanje kritičnog perioda tokom kojeg je plastičnost neuronskih regulacija osjetljiva na “doprinos” mikrobiote.
Paralelno, kod životinja, također je prijavljena disfunkcija pamćenja koja se vjerovatno pripisuje izmijenjenoj ekspresiji neurotrofnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF), jednog od najvažnijih faktora uključenih u pamćenje. Ova molekula je neurotrofni faktor, uglavnom lociran u hipokampusu i cerebralnom korteksu, koji regulira različite aspekte moždanih aktivnosti i kognitivnih funkcija, kao i popravku, regeneraciju i diferencijaciju mišića.
Konačno, prisustvo mikrobiote dovodi i do modulacije serotoninergičkog sistema, budući da je u limbičkom sistemu ovih životinja zabilježen porast prometa serotonina i izmijenjeni nivoi srodnih metabolita.
Od mozga do crijevne mikrobiote…
Različiti tipovi psiholoških stresora moduliraju sastav i ukupnu biomasu crijevne mikrobiote, neovisno o trajanju. U stvari, i prisustvo kratkih stresora utiče na mikrobiotu, budući da je izloženost određenom stresoru samo 2 sata u stanju značajno promijeniti sastav mikrobiote i smanjiti relativne proporcije glavne mikrobiote. Ovi efekti mogu biti posredovani kroz paralelne neuroendokrine izlazne eferentne sisteme (tj. autonomni nervni sistem i osovina hipotalamus - hipofiza - nadbubrežna žlijezda), kako direktno putem signalizacije domaćin - mikrobiota crijeva, tako i indirektno kroz promjene u crijevnom miljeu. Ovi eferentni nervni putevi, povezani sa endogenim putevima modulacije bola, čine takozvani “emocionalni motorni sistem”.
Direktan uticaj centralnog nervnog sistema na mikrobiotu je posredovan signalnim molekulima koje luče neuroni, imunološke stanice i enterohromatofilne stanice. Komunikacija između CNS-a kao efektora i bakterija oslanja se na prisustvo neurotransmitorskih receptora na bakterijama. Nekoliko studija je izvijestilo da su mjesta vezivanja za enterične neurotransmitere koje proizvodi domaćin prisutni na bakterijama i mogu uticati na funkciju komponenti mikrobiote, doprinoseći povećanju predispozicije za upalne i infekcijske stimuluse. Visok afinitet za GABA sistem je zabilježen u Pseudomonas fluorescens sa svojstvima vezivanja sličnim onima kod moždanih receptora. Također, Escherichia coli O157:H7 posjeduje receptor za epinefrin/noradrenalin iz domaćina koji može biti blokiran specifično od strane adrenergičkih antagonista.

Slika 2. Uticaj stresa na osovinu crijevna mikrobiota - mozak
Centralni nervni sistem ima važnu ulogu u modulaciji crijevnih funkcija, kao što su pokretljivost, lučenje kiseline, bikarbonata i sluzi i moduliranje imunološkog odgovora sluznice, što je sve važno za održavanje sloja sluzi i biofilma u kojem rastu pojedine grupe bakterija. Disregulacija ove osovine tada može uticati na mikrobiotu crijeva kroz poremećaj normalnog sastava sluznice koja predstavlja normalno stanište određenih vrsta bakterija.
Stres izaziva varijacije u količini i kvaliteti sekrecije sluzi. Akustični stres utiče na želučanu i intestinalnu postprandijalnu pokretljivost kod pasa, odgađajući oporavak migrirajućeg motoričkog kompleksa i izazivajući prolazno usporavanje želučanog pražnjenja. Mentalni stres takođe povećava učestalost aktivnosti cekokolonskog pražnjenja kroz centralno oslobađanje CRF-a. Regionalne i globalne promjene u gastrointestinalnom tranzitu mogu imati duboke efekte na isporuku važnih nutrijenata, uglavnom probiotika i dijetalnih vlakana, crijevnoj mikrobioti.
Uzmimo jedan primjer. Norepinefrin oslobođen tokom operacije izaziva bržu kolonizaciju Pseudomonas aeruginosa, što može dovesti do sepse crijeva. Osim toga, norepinefrin također može stimulirati proliferaciju nekoliko sojeva enteričkih patogena i povećati virulentna svojstva Campylobacter jejuni i može pogodovati prekomjernom rastu nepatogenih izolata Escherichia coli, kao i patogene Escherichia coli.
Zaključno možemo reći da se o ovim mehanizmima i uzajamnoj interakciji crijevne mikrobiote i centralnog nervnog sistema još mnogo može reći, a onima znatiželjnima u literaturi stoje nazivi knjiga i članaka koji su mene potakli da ovu temu više istražim. Novija istraživanja će sigurno ukazati na još značajnije odnose između ova dva sistema i uticaj bakterijskih kolonija našeg digestivnog sistema na mnoga oboljenja.
Do tada se možemo voditi onom starom da “zdravlje ulazi na usta”!
Literatura
1. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann Gastroenterol. 2015;28(2):203-209.
2. Catherine Stanton, Niall Hyland, The Gut-Brain Axis - Dietary, Probiotic, and Prebiotic Interventions on the Microbiota, 2016, Elsevier Inc.
3. Emeran Mayer, The Mind-Gut Connection: How the Hidden Conversation Within Our Bodies Impacts Our Mood, Our Choices, and Our Overall Health, 2016, Harper Wave.
4. Mark Lyte, John F. Cryan, Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease, 2014, Springer New York.









