Edukativna medicinska platforma za studente i zdravstvene radnike

SUPERANTIGENI – INDUKATORI NEKONVENCIONALNE IMUNE REAKCIJE

Emir Begagić • Nov 08, 2020
1. UVOD

Superantigeni predstavljaju svojevrsne inhibitore konvencionalne imune reakcije koji, pri ulasku mikroorgani-zama, imaju sposobnost njihove produkcije. Pripadaju skupini egzotoksina, koji učestvuju u imunosnom odgovoru vanstaničnih bakterija. Superantigeni, zapravo, nisu antigeni, nego partikule koje imaju sposobnost dikretnog vezivanja za T limfocite, te ih nespecifično aktiviraju. U tom slučaju dolazi do prekomjernog oslobađanja citokina, što za poslijedicu ima intoksikaciju organizma. Ovakva manifestacija nerijetko može završiti šokom, ali i letalnim ishodom. Zbog navedenih kliničkih implikacija, informacije o superantigenima su veoma bitne. Superantigene mogu produkovati bakterije i virusi. Bakterijski superantigeni najčešće potiču od Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes (enterotoksini A i C grupe),Micrococcus-a, i drugih katalaza – pozitivnih koka. Virusni potiču uglavnom od ebola i HIV virusa. (1, 2)

2. DEFINICIJA I OSNOVNE KARAKTERISTIKE SUPERANTIGENA

Superantigeni su proteinski egzotoksini koji imaju sposobnost da izazovu nespecifičnu aktivaciju T limfocita. Posljedica ovakve aktivacije T limfocita jeste masivno oslobađanje citokina. Superantigene produkuju patogeni virusi i bakterije, što predstavlja njihov odbrambeni mehanizam protiv imune reakcije. Imuni odgovor koji je uzrokovan antigenom, oslobodi oko 0,0001% - 0,001% od ukupnog broja T limfocita čovjekovog organizma, i uglavnom ima lokalno dejstvo.Imuni odgovor koji se nastaje kao poslijedica djelovanja superantigena ima za poslijedicu oslobađanje 5% -30% od ukupnih T limfocita čovjekovog organizma. Postoje i ekstremni slučajevi, poput indukovanja reakcije T limfocita pomoću Anti – CD3 i Anti-CD28 antitijela, koji su se pokazali najpotentnijim superantigenima. U ovom slučaju dolazi do aktiviranja T limfocita čak i do 100%. (3)

3.STRUKTURA SUPERANTIGENA

Superantigeni nastaju intracelularno, a produkuju ih bakterije i virusi. (2) Oslobađaju se pri infekciji kao egzotoksini. Ovi toksini se sastoje od manjih dijelova, kojeg čine aminokiseline, a nazvani su sekvencama. Toksini imaju homologne nizove, koji se sastoje od pomenutih sekvenci. Egzotoksini imaju različite homologne nizove, ali je njihova 3D struktura slična, što omogućava da superantigeni, koji spadaju u skupinu egzotoksina, imaju iste funkcionalne efekte iako pripadaju drugim grupama, odnosno su produkovane od različitih mikroorgani-zama. (4, 5)

Egzotoksini imaju kristalnu strukturu, što znači da su kompaktni. (6) Elipsoidnog su oblika, a karakteristični su po „sklopci“ koja ima dva dijela:

1. OB nabor (oligosaccharide/oligonucleotide binding fold) koji sadrži pet isprepletenih β-barrel proteina u obliku Grčkog ključa. Ovaj dio se naziva i N – terminalnim dijelom.
2. β – hvataljka (β – grasp) koja je u obliku beta nabrane ploče, a praćena je izduženim α heliksom. Ovaj dio se naziva i C – terminalnim dijelom. (7, 8)

Spomenuti dijelovi imaju mjesta za spajanje sa histokompaktibilnim kompleksom klase II (major histocompatibility complex, MHC II), i također za receptor T limfocita (TCR).

3.1. Interakcija superantigena sa MHC II

 

Antigeni tkivne podudarnosti su određeni genima koji se nazivaju glavnim kompleksom gena tkivne podudarnosti (major histocompactibility complex). Riječ kompleks je uvedena kada je otkriveno da na odgovarajućem mjestu 6. hromosoma ne postoji jedan lokus nego niz gena. Ti geni su nazavani skraćenicom MHC (major histocompatibility complex), a njihovi produkti, molekule MHC, nalaze se u različitim količinama u ćelijama čovjekovog organizma. Ovaj sistem se naziva i HLA (eng. human leukocyte antigens) jer je prvo otkriven na leukocitima.


Geni i molekule su podijeljene iz funkcionalnih razloga u tri skupine: MHCI, MHCII i MHCIII. Prva dva imaju veoma bitnu ulogu u prepoznavanju i predočavanju antigena. Prilikom prepoznavanja antigena od strane APC (antigen prezentujuća ćelija), a preko MHCII molekule dolazi do specifične reakcije. Kod superantigena nema specifičnog prepoznavanja, zbog čega nastupa sistemska imuna reakcija. (9, 10)

Histokompaltibilni kompleks klase II se sastoji od dva, međusobno slična, nekovalentno vezana lanca. To su α i β lanac. Ova dva lanca su podjeljena u podjedinice koje se sastoje od po 90 aminokiselina, a to su α1, α2 i β1,β2 podjedinice.


Superantigeni se spajaju na MHCII molekulu, na njen β lanac. Spajanje se vrši posredstvom cinka (Zn), koji omogućava čvrstu vezu između ove dvije partikule. Specifično mjesto vezivanja superantigena i MHCII jeste područje koje se označava kao HLA – DR receptor na β lancu. Nekoliko stafilokoknih superantigena imaju sposobnost vezivanja za MHCII molekule pomoću cross-linking-a, prilikom čega dolazi do spajanja α i β lanca posredstvom ovog superantigena. (4, 5)

3.2. Interakcija superantigena sa receptorom T limfocita

 

Antigenski receptor limfocita T (TCR, eng. T-cell receptor) je građen od dva polipeptidna lanca. S obzirom na vrstu lanca, razlikuju se dvije vrste receptora: TCR – αβ i TCR – γδ. Oko 95% limfocita u perifernoj krvi su građeni sa TCR – αβ receptorima. Za razliku od B limfocita, T limfocit ostaje nepromjenjen na ćeliji tokom svih faza imunog odgovora. (9)


TCR receptor se sastoji od varijabilne regije (V), i stalne regije (C). U varijabilnim regijama se nalaze hipervarijabilne regije koje su različite u svakom klonu limfocita, pa se zbog toga nazivaju i klonotipskim receptorima. (9, 10)

Na osnovu mjesta vezivanja superantigena za TCR, superantigeni su podijeljeni u grupe. (4) Grupe superantigena su:


·     I grupa SAgs


Superantigen se na TCR-u veže za varijabilni β dio. Specifični dijelovi sa kojim se spaja superantigen se naziva komplementarno – determinantnom regijom (CDRs, eng. complementarity-determining regions). Razlikujemo CDR1, CDR2, CDR3, a za svaki ponaosob se može vezati određeni superantigen.

 

·     II grupa SAgs

Superantigeni se u ovom slučaju vežu konformacijski, pri čemu dolazi do promjene rasporeda atoma u superantigenu. Promjenom rasporeda atoma u proteinu, u ovom slučaju, ne dolazi do cijepanja kovalentnih veza.

 

·     III grupa SAgs

Superantigeni ove grupe se vežu na sve tri komplementarno – determinantne regije (CDR), koji se nalaze na β varijabilnom lancu. (4, 6)

4. MEHANIZAM DJELOVANJA SUPERANTIGENA

 

Imuna reakcija počinje prepoznavanjem kompleksa MHC i antigena. Ovaj kompleks prepozna odgovarajući T limfocit pomoću svog receptora (TCR, T-cell receptor). Imuna reakcija će nastati samo u slučaju kada se podudare navedene strukture, dok ona nije moguća u konvencionalnoj imunoj reakciji, ako ne postoji potpuna podudarnost ovih molekula. (4, 9, 10)


MHCII i antigen kompleks su dio strukture koja se naziva trimolekularni kompleks, a pored ove dvije partikule sačinjava ga i receptor T limfocita (TCR). (9)

 Dio receptora TCR-a koji veže kompleks MHCII – antigen čine hipervarijabilne regije α i β lanca. Ove regije se označavaju sa CDR (CDR1,CDR2,CDR3). Ima ih ukupno 6, po tri na svakom lancu. Pomoću ovih polimorfnih CDR struktura, receptor T ćelije se utiskuje između najizbočenijih dijelova na α i β lancu i prepoznaje vezani antigen. Afinintet vezanja TCR i MHC – antigen kompleksa, je znatno niži od imunoglobulinskog receptora, a produkt toga jeste nastanak imunološke sinapse preko koje se prenose signali da bi se aktivirao T limfocit.


Aktivirana T pomoćna ćelija (eng. T helper cell) luči citokine, te se veže sa B limfocitnom ćelijom. Rezultat toga je stimulacija kloniranja B limfocita, a poslijedica povećanje broja antitijela, koji aktivno učestvuju u odbrani čovjekovog organizma od patogenih uzročnika.


Superantigeni imaju sposobnost da u potpunosti izbjegnu ovakav princip i slijed imune reakcije.

Superantigeni se vežu za MHCII i receptor T pomoćnog limfocita bez posredstva antigena, koji je ključan za specifičnu i lokalnu imunu reakciju. Poslijedica toga jeste sistematska imuna reakcija, koja ima dosta veće poslijedice na čovjekov organizam i može izazvati smrt.


Naime, superantigen poveže MHCII i TCR na nekonvencionalan način, što za poslijedicu ima nekontrolisano lučenje citokina u krv.


Vezivanje superantigena, bez prisustva antigena, se vrši na MHCII na njegovo specifično mjesto vezivanja receptor HLA – DR koji se nalazi na β lancu histokompaktibilne molekule druge klase. Vezivanje na T limfocitnom receptoru se vrši na komplementarno – determinantnim regijama, koje su smještene na hipervarijabilnim dijelovima ovog receptora.

5.DJELOVANJE SUPERANTIGENA NA ČOVJEKOV ORGANIZAM

 

Ulazak patogena i njegovo prepoznavanje od strane čovjekovog imunog sistema izaziva imunu reakciju. Stepen intenziteta imune reakcije zavisi od broja patogenih mikroorganizama koji se dospiju do čovjekovog organizma. Kao što je već predstavljeno imuni odgovor kod oslobađanja superantigena nije standardni imuni odgovor i teško ga je kontrolisati, pogotovo kada se radi o hiperprodukciji superantigena od mikroorganizama. Količina od 0,1 μg/ml superantigena u krvi može izazvati masivnu aktivaciju T limfocita, koji sekretuju citokine.


Aktivirani T limfociti stvaraju masivnu imunu reakciju, koja je nespecifična za bilo koji epitop na antigenu. Epitop predstavlja specifično mjesto na antigenu, koje se spoji sa antitijelom. Na ovome se zasniva specifični imunitet. Superantigen zaobilazi ovaj konvencionalni način imune reakcije i aktivira veliki broj T limfocita. Poslijedica toga jeste masovno oslobađanje citokina, naročito interferona gamma (IFNγ), koji aktivira makrofage. Aktivirani makrofag oslobađa proinflamatorne citokine, kao što su interleukin 1 i 6 (IL – 1; IL – 2), te faktor nekroze tumora alfa (TNFα/cahexin). (4)


Kaheksin ili TNFα, kada je u normalnim razmjerima, pri antigenskim indukovanim imunim reakcijama, se oslobađa lokalno i djeluje antiinflamatorno. Kod indukcije imune reakcije superantigenom dolazi do sistematskog oslobađanja kaheksina i porasta njegovog nivoa u krvi, što za poslijedicu ima porast propustljivosti kapilara. To odovodi do gubitka plazme, te porasta tjelesne temperature, pojave goznice, šok, i na poslijetku otkazivanje organa. (1, 2, 4)


Superantigeni koje produkuje Staphylococcus aureus imaju sposobnost da izazovu mnoga patološka stanja, uključujući i sindrom toksičnog šoka (TSS). Danas je poznato da ova bakterija stvara preko 20 različitih superantigena. U više od 60% slučajeva infekcija bakterijom Staphylococcus aureus, izoliran je barem jedan superantigen kojeg produkuje. (11)


Superantigeni koji se najčešće izoluju su: stafilokokni enterotoksin sličan proteinu (enterotoksin-like protein, SE-ls) i TSS toksin 1 (TSST-1). (12)


Poslijedice koje izaziva TSST-1, nazivaju se sindromom toksičnog šoka. Početak kod ove bolesti je nagao, s povišenom temperaturom (39° do 40,5° C, koja ostaje visoka), hipotenzijom i difuznim makularnim eritemom te zahvaćanjem barem 2 organska sistema. Stafilokokni TSS često izaziva povraćanje i proljev, mijalgiju i povišenje CPK (kreatin fosfokinaza), upalu sluznica, oštećenje jetre, trombocitopeniju i konfuziju. Veća je vjerojatnost da će se osip između 3. i 7. dana nakon početka bolesti kod stafilokoknog TSS–a ljuštiti, osobito na dlanovima i tabanima. Streptokokni TSS često uzrokuje sindrom respiratornog distresa, koagulopatiju i oštećenje jetre, te češće izaziva vrućicu, malaksalost i jaku bol na mjestu infekcije mekog tkiva. Sindrom u roku od 48 h može napredovati do sinkope, šoka i smrti. Lakši slučajevi stafilokoknog TSS–a su prilično česti. (13)



Pored TSS-a, u bolesti koje su uzrokovane djelovanjem superantigena ubrajamo diabetes mellitus, psorijaza, Kawasakijeva bolest, nazalni polipi, reumatska groznica, reumatoidni artritis, infektivni endokarditis, Chron-ova bolest itd. (14, 15)

 

6. NEUTRALIZACIJA DJELOVANJA SUPERANTIGENA I LIJEČENJE

 

Obzirom da superantigeni spadaju u skupinu egzotoksina, i da se luče iz živih bakterija, potrebno je neutralizirati njihovo toksično djelovanje. Najdjelotvornija antitijela u neutralizaciji su IgG i IgA. Antitijela IgG su naročito važna jer imaju sposobnost difundovanja u vanstanični (tkivni) prostor. Mogu se vezati za aktivno mjesto toksina i na taj način spriječiti njihovo djelovanje. Vezanje na druga mjesta na toksinu može dovesti do konformacije molekule toksina ili stvoreni imunokompleks bude podložniji uklanjanju procesom fagocitoze. (1)


Jedna od najčešćih bolesti koje nastaju dejstvom superantigena jeste opisani TSS (sindrom toksičnog šoka). Terapija koja se daje kod TSS-a zavisi od uzročnika, obzirom da ga može uzrokovati široki spektar bakterija pored s. aureus. Najučinkovitijim se pokazalo liječenje β–laktamom (npr. penicilinom) uz klindamicin (900 mg IV svakih 8 h) 14 dana. Pasivna imunizacija na toksine TSS–a pomoću IV imunog globulina (400 mg/kg) se pokazala korisnom u teškim slučajevima TSS–a, a traje tjednima, a sama bolest ne mora izazvati aktivnu imunost pa su mogući recidivi. (13)

 

7. ZAKLJUČAK

 

Superantigeni su posebna grupa egzotoksina, kojeg produkuju bakterije i virusi. Ove partikule imaju sposobnost da aktiviraju T limfocite, tako što se istovremeno vežu na receptore T limfocita, i na molekule glavnog histokompatibilnog kompleksa II klase. Vezivanje ovih struktura se vrši bez antigena. Poslijedica toga jeste lučenje citokina koji mogu izazvati, po život, opasne reakcije. Dijagnosticiranje je otežano jer manifestacija je slična mnogim autoimunim oboljenjima.


Pored opštih dejstava infekcije, superantigeni mogu izazvati dodatne komplikacije zbog aktiviranja nespecifične imune reakcije, koja može rezultirati sistematskim djelovanjem. Brzo djelovanje i terapijski tretman su veoma bitni, jer se kao poslijedica može javiti otkazivanje organa, intoksikacija organizma, šok, te na poslijetku letalan ishod. Jedini način da se izbjegne letalan ishod jeste rano kauzalno liječenje.

Superantigeni se intenzivnije izučavaju u poslijednje vrijeme, jer se dovode u vezu sa mnogim oboljenjima koja su smatrana idiopatskim, a do sada su opisani mnogi superantigeni bakterijskog porijekla.

 

8. LITERATURA

 

1)   Uzunović-Kamberović S. Patogeneza bakterijskih infekcija. Iz: Uzunović – Kamberović S. Medicinska mikrobiologija. Štamparija Fojnica, Zenica. 2009: 113 - 118.

2)   Us D. „Viral superantigens“. Mikrobiyol Bul. 2016;50(3):491-504.

3)   Llewelyn M, Cohen J. Superantigens: microbial agents that corrupt immunity. Lancet Infect Dis. 2002; 2 (3): 156– 162.

4)   Petersson K, Forsberg G, Walse B. Interplay between superantigens and immunoreceptors. Scand. J. Immunol. 2004; 59 (4): 345–355.

5)   Mehindate K, Thibodeau J, Dohlsten M, Kalland T, Sékaly RP, Mourad W. Cross-linking of major histocompatibility complex class II molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for inflammatory cytokine gene expression". J. Exp. Med. 1995; 182 (5): 1573– 1577.

6)   Brouillard JN, Günther S, Varma AK, et al. Crystal structure of the streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell activation by group V superantigens. J. Mol. Biol. 2007; 367 (4): 925– 934. 

7)   Schlievert PM. Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C. Infect. Immun. 1982; 36 (1): 123– 128. 

8)   Babbar A. Streptoccocal Superantigens. Helmholtz Center for Infection Research, Braunschweig, Germany. 2015.: 19 – 20.

9)   Andreis I, Batinić D, Čulo F, Grčević D, Lukinović – Škudar V, Marušić M, Taradi M, Višnjić D. Imunologija, sedmo, obnovljeno i dopunjeno izdanje. Medicinska naklada, Zagreb. 2010: 100 – 105.

10) Abbas KA, Lichtman AH, Pillai S. Stanična i molekularna imunologija. Medicinska naklada, Zagreb. Bez godine izdanja: 108 – 113.

11) Becker K, Friedrich AW, Lubritz G, Weilert M, Peters G, Von Eiff C. Prevalence of genes encoding pyrogenic toxin superantigens and exfoliative toxins among strains of Staphylococcus aureus isolated from blood and nasal specimens. J. Clin. Microbiol. 2003; 41(4), 1434–1439.

12) Schlievert PM, Case LC, Strandberg KL, Tripp TJ, Lin YC, Peterson ML. Vaginal Staphylococcus aureus superantigen profile shift from 1980 and 1981 to 2003, 2004, and 2005. J. Clin. Microbiol. 2007; 45(8), 2704–2707.

13) http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/infektologija/gram-pozitivni-koki/sindrom-toksicnog-soka (Pristup stranici: 06.03.2019. u 22:34)

14) Van Cauwenberge P, Gevaert P, Van Hoecke H, Van Zele T, Bachert C. New insights into the pathology of nasal polyposis: the role of superantigens and IgE. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2005; 67 (5–28): 5–28, discussion 29–32. 

15) Salgado-Pabón W, et al. Superantigens are critical for Staphylococcus aureus infective endocarditis, sepsis, and acute kidney injury. MBio. 2013; 4:e00494-00413.

 

 

Prva laboratorijska analiza krvi za ranu dijagnozu glioblastoma

By Eldar Pezer • 07 Feb, 2024
Britanski naučnici razvili su prvu laboratorijsku analizu krvi koja može otkriti određene vrste malignih tumora mozga. Trenutno ne postoje neinvazivni ili neradiološki testovi za neoplazme mozga. Ovaj jednostavan test bi mogao smanjiti potrebu za invazivnim operacijama koje se trenutno koriste za postavljanje dijagnoze nekih tumora mozga, što bi moglo omogućiti ranije otkrivanje bolesti i time ubrzati terapiju i potencijalno povećati stopu preživljavanja pacijenata sa jednim od najsmrtonosnijih oblika malignih tumora mozga. Onkolozi, kao i neurolozi pozdravili su ovaj napredak, rekavši da je test jeftin i da bi ga bilo lako primijeniti u kliničkoj praksi. Specijalisti ističu da bi ovakva dijagnostička procedura bila posebno korisna za pacijente sa "nedostupnim" ili teško dostupnim tumorima mozga, kojima bi rana dijagnoza i terapija uveliko poboljšala prognozu. Naučnici iz Centra izvrsnosti za istraživanje tumora mozga (Brain Tumour Research Centre of Excellence), koji vode Imperial College London i Imperial College Healthcare NHS Trust, proveli su prve studije kako bi procijenili da li test može tačno otkriti glijalne tumore, uključujući: glioblastom (GBM), najčešće dijagnostifikovan tip visoko malignih tumora mozga kod odraslih; astrocitoma i oligodendroglioma. Otkrili su da je test imao "visoku analitičku osjetljivost, specifičnost i preciznost", prema studiji objavljenoj u International Journal of Cancer. Naučnici se sada nadaju da će provesti daljnje studije u Velikoj Britaniji kako bi potvrdili rezultate, ako budu uspješni, očekuje se da bi pacijenti mogli imati koristi od novog testa već za dvije godine. „TriNetra-Glio“ je nalaz krvi razvijen uz financijsku pomoć „Datar Cancer Genetics“. Koristi mehanizam koji izoluje glijalne ćelije koje su se odvojile od tumoroznog tkiva, koje se nalaze u cikulaciji, identifikacijom glija u cirkulaciji (circulating glial cells (CGCs)), test je visoko specifičan (100%) i analitički senzitivan (95%), za glijalne malignitete (GLI-M) i može diferencirati različite graduse (II–IV) i podtipove. Bez obzira na spol, godine, najčešće lijekove ili druge serumske faktore. Izolovane ćelije se zatim identifikuju pomoću flourescentne immunohistohemije.

Svjetski dan borbe protiv raka

By Ajla Sadović • 04 Feb, 2024
Uvod Svake godine od raka umire oko deset miliona ljudi, što je više od HIV/AIDS-a, malarije i tuberkuloze zajedno. To je uzrok svake šeste smrti i jedan od najvećih zdravstvenih problema u svijetu. S našim trenutnim znanjem, vjerujemo da se barem jedan od tri slučaja raka može spriječiti. Pušenje, izlaganje suncu, loša prehrana, konzumiranje alkohola i neadekvatna tjelesna aktivnost značajni su čimbenici rizika koji se mogu modificirati. Naše vrijeme za djelovanje je sada! #worldcancerday 

Lemierrov sindrom

By dr. Almedina Spiljak • 23 Jan, 2024
Lemierrov sindrom je rijetka komplikacija orofaringealnih infekcija, koja podrazumjeva širenje infekcije na lateralne zidove ždrijela uz posljedični razvoj septičnog tromboflebitisa unutrašnje jugularne vene. Etiologija Najčešći uzrok nastanka ovog sindroma su bakterije, konkretno bakterija Fuscobacterium necrophorum, koja je uzročnik u čak 57% slučajeva. Pomenuta bakterija je inače sastavni dio normalne bakterijske flore orofarinksa, gastrointestinalnog kao i genitourinarnog trakta žena. Mikroorganizmi koji također mogu dovesti do razvoja Lemierrovog sindroma su Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, GAS i druge beta-hemolitičke streptokoke, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Arcanobacterium haemolyticum, Klebsiella pneumoniae, Eikenella corrodens, Enterococcus sp., Proteus sp., i Bacteroides sp. Epidemiologija Incidenca Lemierrovog sindroma u vremenu prije otkrića i primjene antibiotika je bila iznimno visoka. U prilog tome govori i podatak da je prije ere antibiotika stopa mortaliteta iznosila 90%, a da se upotrebom antibiotika spustila na 4-12%. Patofiziologija Lemierrov sindrom se gotovo bez izuzetka javlja kod pacijenata, koji su prethodno bili u potpunosti zdravi i nisu bolovali ni od kakvih hroničnih bolesti. Tri su glavna stadija sindroma: 1. infekcija 2. invazija u okolno tkivo 3. metastatsko širenje bakterija u druge organe Za razvoj infekcije neophodno je oštećenje sluznice kroz koju je omogućen daljnji prodor patogena, jer je poznato da Fuscobacterium necrophorum ne invadira neoštećenu, zdravu sluznicu. Postojanje prethodne infekcije, doprinosi razvoju pogodnih uvjeta za nastanak sekundarne infekcije. Nakon oštećenja sluznice, patogen se širi u okolna tkiva, parafaringelani prostor te meka tkiva vrata, a daljnjim napredovanjem infekcija zahvata unutrašnju jugularnu venu, invadira njenu stijenku, uzrokujući krvarenje te u skladu s tim i koagulaciju, što dovodi do stvaranja trombotske mase unutar vene. Najčešći ishod nastale situacije je fragmentacija tromba te stvaranje embolusa. Oslobađanje tih embolusa u sistemsku cirkulaciju rezultira diseminacijom Fuscobacterium necrophorum u pluća, jetru, zglobove, mišiće, bubrege te pleuru. Pluća su najčešće mjesto metastatske infekcije, prisutna u 80% do 97% slučajeva. Lemierrov sindrom najčešće započinje kao orofaringealna infekcija, a rjeđe kao otitis media, parotitis, sinusitits, mastoiditis ili odontogena infekcija. Ostali rijetki uzroci uključuju traumu kao i maligne procese glave i vrata. Klinička slika Kliničku sliku karakterizira pojava općih i lokalnih simptoma. Opći simptomi i znaci su groznica, malaksalost, povećani limfni čvorovi, otok vrata, dehidracija, glavobolja i mučnina. U početnoj fazi bolesti lokalni simptomi ovise o samoj primarnoj infekciji. Najčešće je to tonzilofaringitis, ali može biti i sinusitis, otitis, parotitis, mastoiditis, odontogena infekcija, povrede u području glave i vrata te maligni procesi. Povišena temperatura najčešći je nalaz kliničkog pregleda, koji je prisutan u 92% do 100% slučajeva. Atipična klinička slika se može prezentirati epi napadima i sljepilom. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkog pregleda, mikrobioloških pretraga te radioloških snimaka. Kliničko postavljanje dijagnoze započinje kliničkim pregledom, a potom uzimanjem uzoraka krvi za laboratorijske analize te hemokulture. U krvnoj slici se mogu naći leukocitoza, povišen CRP, povišena sedimentacija eritrocita, trombocitopenija , a u slučaju postojanja abnormalne funkcije jetre povišen bilirubin. U slučaju pojave tegoba vezanih za pluća, koje ukazuju na metastatsko širenje infekcije, mogu se uraditi i RTG ili CT snimak pluća . U dijagnozi tromboze vene jugularis interne nam može pomoći ultrazvučni pregled vrata. Tretman Terapija Lemierrovog sindroma može biti antibiotska, antikoagulantna ili pak hirurška. Prvi lijek izbora kada su u pitanju antibiotici jesu penicilini, dok su alternative cefalosporini, metronidazol i klindamicin. U terapiji je preporučena i kombinacija penicilina i metronidazola , budući da se razvojem infekcije u parafaringealnom područuju vrata stvaraju uslovi povoljni za anerobne bakterije, a metronidazol ima veliku učinkovitost upravo na te mikroorganizme. Antibiotici se u početku terapije primjenjuju intravenski , dok prelazak na oralnu primjenu zavisi od brzine oporavka ili dok pacijent ne postane afebrilan. Predloženo trajanje terapije je u prosjeku oko 3-6 sedmica , u skladu sa pacijentovim odgovorom na terapiju. Spori odgovor na antibiotsku terapiju može nastati kao posljedica toga da su veće nakupine gnoja na mjestima, koja ne podliježu drenaži. Druga je mogućnost da se infekcija nalazi na mjestu gdje je penetracija antibiotika slaba, a treća je rezistencija Fuscobacterium necrophorum na neke antibiotike. Kada je u pitanju antikoagulantna terapija , ista se primjenjuje u slučajevima kada je došlo do potpune tromboze vene, dok se kod djelomičnme tromboze takva terapija izbjegava. Antikoagulatna terapija se također koristi u slučaju kad tromboza uključuje sigmoidni ili kavernozni sinus. Prvi lijek izbora bio bi heparin , a za dugotrajnije liječenje niskomolekularni heparin. Ovaj tip terapije još uvijek je kontroverzan, jer postoji opasnost od pojave krvarenja. Hirurški dio terapije sastoji se od drenaže apscesa. Literatura 1. Habib S, Rajdev K, Siddiqui AH, Azam M, Memon A, Chalhoub M. Septic emboli of the lung due to Fusobacterium necrophorum, a case of Lemierre’s syndrome. Respir Med Case Rep [Internet]. 2019 Jun 2 [cited 2019 Aug 31];28. 2. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5. 3. Riordan T, Wilson M. Lemierre’s syndrome: more than a historical curiosa. Postgrad Med J. 2004;80(944):328–34. 4. Colbert C, McCormack M, Eilbert W, Bull L. Lemierre Syndrome as a Complication of Laryngeal Carcinoma. Clin Pract Cases Emerg Med. 2018;2(1):78–81. 5. Allen BW, Bentley TP. Lemierre Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 6. Osowicki J, Kapur S, Phuong LK, Dobson S. The long shadow of Lemierre’s syndrome. J Infect. 2017;74(17): 47–53. 7. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5.

Pertussis – Veliki kašalj

By dr. Belma Muratović • 19 Jan, 2024
Veliki kašalj (pertussis) je infektivno oboljenje respiratornog sistema izazvano bakterijom Bordetella pertussis . Bordetella pertussis je gram negativna bakterija koja je specifično patogena za ljudsku vrstu. Ona se prikači za trepljasti epitel respiratornog sistema gde luči različite toksine, uključujući i Pertussis toksin, koji izazivaju paralizu treplji, zapaljenje i otežano izbacivanje sekreta iz disajnih puteva. Klinička slika Inkubacioni period obično traje od 7-10 dana i klinička slika kod odojčadi i male dece prolazi kroz 3 stadijuma . Svaki stadijum traje od 1-3 nedelje, a većina pacijenata se oporavlja 2-3 meseca. Težina kliničke slike je različita i dominiraju različiti simptomi u zavisnosti od slučaja. Kataralni stadijum: oboleli često imaju normalnu telesnu temperaturu, malaksalost, bol u grlu, rinoreju, suzenje, kijanje i blagi progresivni suvi kašalj. U ovom stadijumu lekari često zanemaruju dijagnozu velikog kašlja jer ovi znaci i simptomi oponašaju one kod drugih virusnih infekcija. Paroksizmalni stadijum: oboleli imaju napade intenzivnog i jakog kašlja (5 do 10 paroksizama) koji traju nekoliko minuta i povezani su sa cijanozom, proptozom oka, izbočenjem jezika, salivacijom, stvaranjem guste oralne sluzi, suzenje očiju. U ovoj fazi se manifestuje klasičan znak pertusisa, inspiratorni urlik. Paroksizmi kašlja mogu biti posledica dejstva toksina ili stvrdnjavanja sluzi koja se teško uklanja iz traheje, bronhija ili bronhiola. Paroksizmi mogu biti izazvani stimulusima kao što su plač, smeh i jedenje. Takvi paroksizmi se često javljaju noću i učestalost se povećavaju tokom prve 1 do 2 nedelje ove faze, sa postepenim opadanjem nakon toga. U paroksizmalnoj fazi, pacijenti takođe mogu iskusiti povraćanje (posttusivno povraćanje), umor i respiratornu iscrpljenost.The Rekonvalescentni stadijum: paroksizmi kašlja se povlače po učestalosti, trajanju i težini. Međutim, blagi, hronični, neparoksizmalni kašalj može trajati do 6 nedelja. Kod dece koja su imala klasični tip pertusisa, paroksizam kašlja se može ponoviti ako dete dobije drugu virusnu infekciju. Adolescenti i odrasli imaju znakove i simptome slične onima kod novorođenčadi i dece, ali blaže. Komplikacije: Odloženo kliničko prepoznavanje velikog kašlja će verovatno dovesti do kliničkih komplikacija i posledica. Mala deca su u najvećem riziku od ozbiljnih posledica, kao što su respiratorna insuficijencija i smrt. U SAD-u više od polovine dece kojima je dijagnostikovan veliki kašalj su hospitalizovana, a kao komplikaciju imaju apneu, upalu pluća, konvulzije ili plućnu hipertenziju. Lakše komplikacije su zapaljenje srednjeg uva, sinusitis, gubitak u telesnoj masi, sinkopa, prelomi rebara, urinarna inkotinencija, koinfekcija virusom (RSV, influenca A i B, rinovirus). Dijagnostika : Vrlo često, klinička slika i dobro uzeta anamneza nisu dovoljni za postavljanje dijagnoze velikog kašlja. Blago povećanje broja leukocita i izražena limfocitoza su klasični markeri velikog kašlja i pokazalo se kao korisni pokazatelji bolesti ako se posmatra sa tipičnim simptomima ili pozitivnim mikrobiološkim testom. Zlatni standard je kultura brisa grla , ali je problem što su potrebne posebne hranljive podloge i što se na rezultat čeka 7-10 dana. Bris grla je najbolje uzeti u ranom stadijumu bolesti (kataralnoj fazi). PCR je brzo sredstvo za laboratorijsku dijagnozu u okolnostima u kojima je verovatnoća pozitivne kulture niska- u kasnijim stadijumima bolesti. Serologija nam takođe može pomoći, jer prirodna infekcija bakterijom B. pertussis je praćena povećanjem serumskih nivoa IgA, IgM i IgG antitela na specifični antigen pertusisa, dok primarna imunizacija dece indukuje uglavnom IgM i IgG antitela. Lečenje : Standardni antibiotici za lečenje velikog kašlja su makrolidi . Izazivač je osetljiv na makrolidne antibiotike. Klasično se daju eritromicin i azitromicin. Eritromicin se kod dece daje u dozi 40-50mg/kg/ dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana, a kod odraslih 2g/dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana. Azitromicin se kod odojčadi mlađih od 6 meseci daje 10mg/kg u jednoj dozi prvi dan, zatim 5mg/kg/dnevno u jednoj dozi od 2-5 dana lečenja. Kod starije dece se daje 10mg/kg/dnevno u jednoj dozi 5 dana, a kod odraslih 500mg dnevno u jednoj dozi prvi dan,a od 2-5 dana 250mg dnevno u jednoj dozi. Daju se i klaritromicin i trimetoprim-sulfametoksazol, čije doziranje možete videti u tabeli (Preuzeto iz Nelson textbook of pediatrics, 20th edition).

Merry Christmas Coronary

By Eldar Pezer • 30 Dec, 2023
Merry Christmas Coronary je pojava koju karakteriše povećanje smrtnosti od srčanih bolesti tijekom zimskih praznika, posebno oko Božića i Nove godine. Istraživanja su pokazala da je u SAD-u broj smrtnih slučajeva od ishemijske srčane bolesti za oko trećinu veći u decembru i januaru nego u ljetnim mjesecima. Ovaj fenomen nije povezan samo s hladnijim temperaturama, jer se javlja i u područjima s blagom klimom, kao i na južnoj hemisferi gdje je decembar ljetni mjesec. Mogući uzroci Merry Christmas Coronary su stres, prejedanje, nedostatak vježbanja, zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja tijekom praznika. Stres može povećati krvni pritisak, ubrzati rad srca i potaknuti upalne procese koji mogu oštetiti endotel. Prejedanje može dovesti do pogoršanja holesterola, šećera i triglicerida u krvi, što također može oštetiti krvne žile i povećati rizik od začepljenja koronarnih arterija. Nedostatak vježbanja može smanjiti fizičku kondiciju i otpornost na stres, kao i doprinijeti debljanju i metaboličkom sindromu. Zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja mogu biti fatalni, jer srčani udar može dovesti do smrti. Mnogi ljudi možda ne žele pokvariti praznično raspoloženje ili smetati svojim bližnjima i ignorišu znakove upozorenja kao što su bol u prsima, otežano disanje, znojenje, mučnina ili vrtoglavica. Kako bi se spriječio Merry Christmas Coronary, važno je voditi računa o zdravlju srca tokom cijele godine, ali posebno tijekom praznika. Neki savjeti za zdrave praznike su: - Ograničite unos alkohola, soli, šećera i masnoća - Jedite više voća, povrća, žitarica i ribe - Vježbajte, barem 30 minuta dnevno - Izbjegavajte pušenje i izloženost duhanskom dimu - Naspavajte se dovoljno i opustite se - Potražite podršku od porodice i prijatelja ako se osjećate usamljeno ili depresivno - Uzmite svoje lijekove kao je propisano - Ne ignorišite simptome srčanog udara i potražite hitnu medicinsku pomoć ako se pojave Merry Christmas Coronary je ozbiljan zdravstveni problem koji se može spriječiti ili liječiti ako se poduzmu odgovarajuće mjere. Ne dopustite da vam srce ispašta zbog praznika. Uživajte u nastupajućim danima na zdrav i siguran način.

FIBROMYALGIA

By mr.sci. Đenisa Tatarević Džaferović i mr.sci Demir Džaferović • 30 Dec, 2023
Brojni kliničari se susreću sa pacijentima čiji se hronični rasprostranjeni muskuloskeletni bolovi ne mogu jednostavno objasniti. Fibromialgija je oboljenje koje karakteriše hronična bol muskuloskeletnog sistema koja može biti udružena sa umorom, insomnijom, jutarnjom ukočenosti zglobova, depresijom, anksioznošću te problemima sa pamćenjem i pažnjom. Fibromialgija kao fizičko oboljenje je dugo vremena bila kontraverzna. Razlog tome je što ljekari uprkos tome što prepozaju simptome fibromialgije kao ozbiljne zdravstvene tegobe, etiketiranjem pacijenata ovom dijagnozom potencijalno mogu dodatno opteretiti resurse zdravstvenog sistema. Međutim, dokazi upućuju na suprotno. Kada pacijenti sa ovim stanjem dobiju adekvatnu dijagnozu smanjuje se broj uputnica, dijagnostičkih pretraga i drugih intervencija. Prevalenca Procjenjuje se da oko 2 do 3% svjetske populacije boluje od fibromialgije. Ranije se smatralo da je fibromialgija oboljenje koje se isključivo javlja kod žena. Međutim, novija istraživanja su dokazala da muškarci također obolijevaju od ovog stanja. Sa novijim kliničkim smjernicama i istraživanjima prevalenca proporcija dijagnosticiranih žena pada sa nekadašnjih 95% na 60% na globalnom nivou. Etiologija Uzrok oboljenja je u potpunosti nepoznat. Istraživani su brojni neurotransmitori, hormoni te peptidi koji bi potencijalno mogli biti povezani sa patogenezom fibromialgije, ali još uvijek ne postoji sigurno objašnjenje koje stoji iza ovog stanja. Smatra se da kombinacija bioloških, psiholoških i socijalnih faktora imaju velik utjecaj na razvoj i intenzitet ovog stanja. Klinička slika Fibromialgija iako je zastupljena u oba pola, ipak je malo češća kod žena. Javlja se između 30 i 60 godine života. Pacijenti se žale na dugotrajne bolove širom cijelog tijela koji relativno slabo reaguju na anlgetike. Iscrpljenost je česta i javlja se nakon minimalnih napora i aktivnosti. Insomnia kao i drugi problemi sa spavanjem su vrlo često prisutni kod ovih pacijenata. Oko 20% pacijenata koji boluju od fibromialgije imaju udružene psihičke tegobe najčeće u vidu depresije i anksioznosti.

Fiziološki šumovi kod dece

By dr. Belma Muratović • 17 Dec, 2023
Fiziološki (funkcionalni) šumovi najčešće nastaju na mestima povezivanja struktura nesrazmernih po veličini. Ovako nastao poremećaj protoka može izazvati vibriranje mekotkivnih struktura, što dovodi do nastanka šuma. Procenjuje se da se kod oko 80% dece u nekom razdoblju života može čuti funkcionalni šum na srcu. Nazivaju se i šumovima zdravog srca. Osnovne karakteristike funkcionalnih šumova su da su sistolni ili kontinuirani, a nikad dijastolni, intenzitet im nije veći od III stepena , nisu udruženi sa pojavom trila, nižeg su ili srednjeg tonaliteta i mogu imati muzikalan karakter . Svi funkcionalni šumovi se pojačavaju u anemiji, ležećem položaju, naporu i pri povišenoj telesnoj temperaturi odnosno u uslovima koji povećavaju udarni volumen srca . Svi fiziološki šumovi su praćeni urednim EKG zapisom i urednim ultrazvukom srca. Najčešći funkcionalni šum kod dece je vibratorni (Still-ov) šum . To je kratak ejekcioni muzikalni sistolni šum, nižeg ili srednjeg tonaliteta, intenziteta I-III stepena. Ovaj šum nastaje na početku ili u sredini sistole, lokalizovan je duž leve ivice sternuma sa ograničenom propagacijom i znatno je glasniji u ležećem, a slabiji u sedećem položaju. Najčešće se javlja kod dece uzrasta 3-7 godina.

Historija je sada: odobrena prva CRISPR-Cas9 genska terapija za anemiju srpastih ćelija i β-talasemiju

By Eldar Pezer • 10 Dec, 2023
Ovaj časopis je prije nešto više od dvije godine sa interesovanjem pisao o potencijalu CRISPR-Cas9-a ( članak ). Danas nastavljamo pisati o ovom historijskom terapijskom modalitetu, čija važnost je potvrđena dodjelom Nobelove nagrade 2020.g. Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudni za „razvoj prezicne tehnologije uređivanja genoma“. Nevjerovatna je činjenica da Science 2008. piše: „Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A” *, a da nakon samo 15 godina imamo odobrenu terapiju o kojoj autor tada govori. 16. novembra ove godine agencija za lijekove Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) odobrila je terapiju koja se temelji na modifikaciji ekspresije gena koji diktiraju dvije rijetke hemoglobinopatije: anemiju srpastih ćelija i β-talasemiju . Terapija je nazvana Casgevy i prvi put koristi naprednu molekularnu tehnologiju poznatu kao CRISPR . U redovima koji slijede objasniti ćemo je CRISPR, kako radi Casgevy nastavljajući rad kolege Kosijera koji je pisao u ovom časopisu. CRISPR je skraćenica od C lustered R egularly I nterspaced S hort P alindromic R epeats, a u svojoj osnovi je ponovljena kratka sekvenca nukleotida koje se nalaze u genomima prokariota npr. bakterija. Te sekvence su izvedene iz DNK patogena, npr. virusa koji su ranije inficirali bakterije i služe za zaštitu bakterija od budućih infekcija istim patogenima. Bakterije mogu prepoznati i izrezati DNK virusa pomoću posebnih enzima koji se zovu CRISPR-asocirani proteini (Cas). Time vrše ključnu ulogu u antiviralnom odgovoru. Jedan od najpoznatijih i najčešće korištenih enzima je Cas9, CRISPR-Cas9 je postao široko korišten alat za uređivanje genoma u mnogim organizmima pa i kod ljudi. Ova tehnologija je postala poznata široj zajednici nakon što je 2018. godine, He Jiankui, ljekar iz Kine objavio da su rođene prve bebe imune na HIV . Implatirao je 2 embrija sa izmjenjenim CCR5 genom. Rođene su tri bebe koje su danas zdrave dok je He isključen iz naučne zajednice odslužio trogodišnju zatvorsku kaznu. Popularizaciji CRISPR-Cas9 je pridonio i dokumentarac Human Nature. Uređivanje genoma predstavlja promjenu sekvence DNK u ćeliji i koristi za ispravljanje grešaka u genima koji uzrokuju bolesti, dodavanje novih funkcija ili karakteristika, ili istraživanje uloge gena u biologiji i medicini. CRISPR-Cas9 radi tako što koristi molekulu RNK koja služi kao vodič za pronalaženje i ciljanje određenog dijela DNK u genomu. Kada Cas9 dođe do ciljanog mjesta, on reže oba lanca DNK i omogućava umetanje, brisanje ili zamjenu dijelova DNK. Ovaj proes se naziva genska terapija . Casgevy je genska terapija koja koristi CRISPR-Cas9 za liječenje anemije srpastih ćelija i β-talasemije, dvije nasljedne bolesti krvi koje su uzrokovane mutacijama u genima koji kodiraju hemoglobin. Casgevy se primjenjuje tako što se uzmu heatopoeetične multipotentne matične ćelije iz koštane srži pacijenata i koriste CRISPR-Cas9 za uređivanje gena BCL11A koji sprječava proizvodnju oblika hemoglobina koji se stvara samo u fetusima, zvanog fetalni hemoglobin (HbF) . Fetalni hemoglobin ima veći afinitet za kisik u odnosu na odrasli hemoglobin (HbA). Modifikacijom ekspresije ovog gena, Casgevy omogućava proizvodnju fetalnog hemoglobina, koji se ne odlikuje patologijom hemoglobina kao kod ljudi s anemijom srpastih ćelija ili β-talasemijom. Fetalni hemoglobin je ključni mehanizam koji se može koristiti u budućim terapijama anemije srpastih ćelija i beta-talasemijje. Prije nego što se genski modifikovane matične ćelije vrate u koštanu srž potrebno je da se za to steknu uslovi, a oni jesu da se domaćin pripremi kako bi se spriječilo odbacivanje (graft vs host) od strane imunološkog sistema te spriječile autouimune i aloimune bolesti koje bi mogle slijediti nakon ovakvih transplantacija. Nakon pripreme pacijenta, genski uređene matične ćelije se vraćaju u tijelo putem infuzije, slične transfuziji krvi. Mijeloidne matične ćelije onda koloniziraju koštanu srž i počinju proizvoditi crvena krvna zrnca koja sadrže fetalni hemoglobin. Casgevy je prva odobrena terapija za uređivanje gena koja koristi CRISPR-Cas9 tehnologiju i predstavlja veliki korak naprijed kako za hematologiju tako i za gensku i CRISPRtehnologiju. Nakon što je odobrena u Ujedinjenom Kraljevstvu, očekuje se da će biti odobrena i u drugim zemljama, prije svega u SAD-u. Objava odluke FDA je najavljena za 8 decembar. Iskreno se radujem danu kada će genska terapija biti mogućnost u našoj domovini. *Vijay G. Sankaran et al. Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A.Science 322,1839-1842(2008).DOI: 10.1126/science.1165409 Literatura: 1. The First CRISPR Drug: Vertex Pharmaceuticals’ Casgevy Wins U.K. Approval for Sickle Cell Disease (genengnews.com) 2. Scientist who edited babies’ genes says he acted ‘too quickly’ | Gene editing | The Guardian

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV)

By dr. Barabara Knežević • 01 Dec, 2023
Virus humane imunodeficijencije (HIV) je retrovirus. Restrovirusi su RNA virusi čije je glavno obilježje sposobnost umnažanja (replikacije) mehanizmom reverzne transkripcije kojim nastaje kopija DNA koja se ugrađuje u genom stanice domaćina. Svijetu su poznata dva tipa HIV-a: HIV-1 i HIV-2. Uzročnik većine infekcija je HIV-1, ali značajan udio infekcija uzrokuje i HIV-2 - osobito u dijelovima zapadne Afrike. Epidemiologija Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) procjenjuje da je 2022. oko 39 milijuna ljudi diljem svijeta, uključujući 1,5 milijuna djece (< 15 godina), živjelo s HIV-om – od toga 53% bile su žene i djevojke. U 2022. novozaraženih je bilo približno 1,3 milijuna. Među osobama koje žive s HIV-om u 2022., otprilike 86% je znalo svoj HIV status, a 76% je pristupilo liječenju. Oko 630 000 ljudi umrlo je od bolesti povezanih s AIDS-om, u usporedbi s 2,0 milijuna 2004. i 1,3 milijuna 2010. godine. Zahvaljujući međunarodnim naporima, od 2022. procjenjuje se da je 29,8 milijuna ljudi koji žive s HIV-om imalo pristup antiretrovirusnoj terapiji (u usporedbi sa 7,7 milijuna u 2010.), dramatično smanjujući smrtnost i prijenos u mnogim zemljama. Prijenos HIV infekcije Putevi prijenosa virusa su nezaštićeni spolni odnos sa neliječenom HIV inficiranom osobom (u najveći rizik se svrstava nezaštićeni analni spolni odnos zbog najosjetljivije sluznice, a kao rjeđi načini prijenosa slijede vaginalni i oralni), korištenje igala i ostalog pribora za injektiranje droga koje je prethodno koristila osoba koja je inficirana HIV-om, primanje neprovjerene transfuzije krvi, organa i stanica zaražene osobe (danas je rizik vrlo mali jer se svi darivatelji krvi, organa i tkiva prethodno testiraju na HIV, sifilis i hepatitis C), s neliječene HIV pozitivne majke na njezino dijete tijekom trudnoće, poroda i dojenja. Tjelesne tekućine kao što su slina, suze i znoj, ne sadrže virus u količini dovoljnoj za nastanak zaraze. Dokazano je da osobe s HIV infekcijom liječene antiretrovirusnom terapijom, koje imaju nemjerljive količine virusa u krvi, ne prenose virus spolnim putem svojim partnerima. Patofiziologija HIV infekcije Cijeli proces odvija se u limfocitima T u koje virus prodire pomoću CD4 molekula i kemokinskih receptora za koje će se vezati. Nakon pričvršćivanja, HIV RNA i pripadajući enzimi otpuštaju se u stanicu domaćina. Za početak virusne replikacije nužno je postojanje reverzne transkriptaze - RNA ovisna DNA polimeraza. Ona kopira HIV RNA, proizvodeći potom provirusnu DNA. Ovaj mehanizam kopiranja sklon je greškama, što rezultira čestim mutacijama, a time i novim genotipovima HIV-a. Na taj se način olakšava stvaranje različitih oblika virusa koji se mogu oduprijeti kontroli imunološkog sustava domaćina i antiretrovirusnih lijekova. Provirusna DNA potom ulazi u jezgru stanice domaćina i integrira se u DNA domaćina. Cijeli proces ulaska i integracije odvija se pomoću HIV enzima - integraze. Sa svakom staničnom diobom, integrirana provirusna DNA se udvostručuje zajedno s DNA domaćina. Nakon toga, provirusna HIV DNA može se prepisati u HIV RNA i prevesti u HIV proteine, kao što su glikoproteinske ovojnice 41 i 120. Ovi HIV proteini se sastavljaju u HIV virione na unutarnjoj membrani stanice domaćina i pupaju sa površine stanice unutar ovojnice modificirane ljudske stanične membrane. Svaka stanica domaćina može proizvesti tisuće viriona. AIDS je rezultat kontinuirane i dosljedne replikacije HIV-a. Velika brzina replikacije HIV-a i visoka učestalost transkripcijskih pogrešaka pomoću HIV reverzne transkriptaze rezultiraju mnogim mutacijama, povećavajući mogućnost stvaranja sojeva otpornih na imunitet domaćina i lijekove. Klinička slika Na samom početku primarna HIV infekcija može biti asimptomatska ili uzrokovati prolazne nespecifične simptome (akutni retrovirusni sindrom). Akutni retrovirusni sindrom obično počinje unutar 1 do 4 tjedna od infekcije i traje 3-14 dana. Neki od simptoma su groznica, malaksalost, umor, grlobolja, artralgija, generalizirana limfadenopatija i septički meningitis. Ponekad, zbog svoje sličnosti, simptomi mogu podsjećati nadruge bolesti, npr. infektivne mononukleoze ili nespecifičnog virusnog sindroma. ​Nakon što prvi simptomi nestanu, većina pacijenata, čak i bez liječenja, nema simptome ili ima samo nekoliko blagih, povremenih, nespecifičnih simptoma. Simptomi tijekom ovog relativno asimptomatskog razdoblja mogu biti posljedica izravno HIV-a ili oportunističkih infekcija. Najčešći su limfadenopatija, bijeli plakovi zbog oralne kandidijaze, herpes zoster, proljev, umor, vrućica s povremenim znojenjem itd. Asimptomatske, blage do umjerene citopenije (npr. leukopenija, anemija, trombocitopenija) također su česte. Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) AIDS se definira kao HIV infekcija s jednim ili više od sljedećeg: · Jedna ili više bolesti koje definiraju AIDS · Broj CD4+ T limfocita < 200/mcL · Postotak CD4+ stanica od ≤ 14% od ukupnog broja limfocita Bolesti koje definiraju AIDS uključuju: · Ozbiljne oportunističke infekcije · Određeni karcinomi (npr. Kaposijev sarkom, ne-Hodgkinov limfom ) za koje je predisponirana neispravna stanično posredovana imunost · Neurološka disfunkcija · Sindrom iscrpljivanja Dijagnoza i dijagnostički testovi Otkrivanje antitijela na HIV osjetljivo je i specifično osim tijekom prvih nekoliko tjedana od infekcije. Taj period naziva se "razdoblje prozora" akutne HIV infekcije. Međutim, HIV p24 antigen (osnovni protein virusa) već je prisutan u krvi tijekom većeg dijela tog vremena i može se otkriti analizama. Trenutačno se preporučuje imunotest kombinacije antigen/antitijelo 4. generacije - otkriva antitijela na HIV-1 i HIV-2, kao i p24 HIV antigen. Ukoliko je rezultat testa pozitivan, radi se analiza za razlikovanje HIV-1 i HIV-2 i analiza HIV RNA pomoću ELISA-e ili Western blot-a. Testovi na licu mjesta pomoću krvi ili sline mogu se obaviti brzo i jednostavno, omogućujući testiranje u različitim okruženjima i trenutno izvještavanje pacijenata. Pozitivni rezultati ovih brzih testova trebali bi se potvrditi standardnim krvnim testovima (npr. ELISA sa ili bez Western blota) u zemljama s velikim resursima i ponavljanjem s jednim ili više drugih brzih testova u zemljama s visokim opterećenjem HIV-om. Negativne testove nije potrebno potvrditi. Liječenje Kada govorimo o liječenju HIV infekcija, postoje dvije mogućnosti: kombinacije antiretrovirusnih lijekova (antiretrovirusna terapija [ART], koja se ponekad naziva visoko aktivna ART [HAART] ili kombinirana ART [cART]) i kemoprofilaksa oportunističkih infekcija u bolesnika s visokim rizikom. Liječenje ART-om preporučuje se svim pacijentima, jer se komplikacije povezane s bolešću mogu pojaviti čak i kod neliječenih pacijenata s visokim brojem CD4+ i jer se toksičnost antiretrovirusnih lijekova smanjila kako su razvijeni novi lijekovi. Opća načela antiretrovirusne terapije · Smanjite razinu HIV RNA u plazmi na nemjerljivu (tj. < 20 do 50 kopija/mL) · Vratiti broj CD4 na normalnu razinu (obnova ili rekonstitucija imunološkog sustava) Prevencija Cjepiva protiv HIV-a jako je teško razviti jer površinski proteini HIV-a lako mutiraju, što rezultira ogromnom raznolikošću antigenskih tipova. U ovom trenutku ne postoji učinkovito cjepivo protiv AIDS-a. Mala je vjerojatnost da se HIV-om zarazite nekim nesretnim slučajem na koji niste mogli utjecati, a mnogo veća da infekciju dobijete zbog rizičnog ponašanja. Najvažnije preventivne mjere su: izbjegavanje seksualnih odnosa izvan veze temeljene na uzajamnom povjerenju, pravilna uporaba kondoma, izbjegavanje korištenja droge intravenozno, izbjegavanje seksualnih odnosa u stanju opijenosti alkoholom ili drogama koji smanjuju sposobnost rasuđivanja i povećavaju vjerojatnost neodgovornog spolnog ponašanja, korištenje mjera zaštite i zaštitne opreme (rukavice, naočale, maske i dr.) prilikom rukovanja krvlju, organima ili tjelesnim izlučevinama u profesionalnom doticaju s potencijalno zaraženim osobama i materijalom. Postekspozicijska profilaksa (PEP) Preventivni tretman je indiciran nakon: · Prodorne ozljede koje uključuju krv zaraženu HIV-om (obično ubodi iglom) · Teška izloženost sluznice (oka ili usta) zaraženim tjelesnim tekućinama kao što su sperma, vaginalne tekućine ili druge tjelesne tekućine koje sadrže krv (npr. amnionska tekućina) Cilj je započeti PEP što je prije moguće nakon izlaganja ako je profilaksa opravdana. CDC preporučuje pružanje PEP unutar 24 do 36 sati nakon izlaganja; dulji interval nakon izlaganja zahtijeva savjet stručnjaka. Literatura: 1. Justiz Vaillant AA, Gulick PG. HIV and AIDS Syndrome. 2022 Sep 20. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 30521281. 2. Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 1;1:15035. 3. Maartens G, Celum C, Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention. Lancet. 2014;384(9939):258-271. 4. https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/human-immunodeficiency-virus-hiv/human-immunodeficiency-virus-hiv-infection

HPV INFEKCIJA I VAKCINACIJA

By Sandra Stanisavljevic • 26 Nov, 2023
Znamo da su danas sve češće polno prenosive bolesti upravo zbog toga što sve više mladih stupa u rane seksualne odnose bez primene zaštite uz minimalnu prosvećenost o mogućim infekcijama. U ovom članku ćemo objasniti šta je HPV infekcija i kako se zaštititi od mogućnosti pojave. HPV ili humani papiloma virus se prenosi seksualnim kontaktom, infekcija nastaje tokom vaginalnog ili analnog seksualnog odnosa. Osoba može dobiti HPV infekciju iako njen partner nema znake ili simptome infekcije, čak i posle više godina od seksualnog kontakta sa inficiranom osobom jer HPV virus osaje latentan u organizmu oko 2 godine. Većina ljudi nije ni svjesna toga da je inficirana nitiznaju da mogu preneti HPVsvom partneru. Znamo da postoji više od 120 tipova HPV od kojih oko 40 mogu uzrokovati genitalne infekcije kod muškaraca i žena. Ovi virusi također mogu dovesti do infekcije sluzokože usta i ždrela. Neki od ovih tipova su i visoko onkogeni pa mogu razviti malignitete kao sto su HPV16 i HPV18. Kao posledica HPV virusa može doći do: - Gentialnih kondiloma (bradavice u predelu genitalija) - Karcinoma cerviksa (grlić materice kod žena) - Orofaringealnog karcinoma (karcinom usne duplje i ždrela) - Karcinoma anusa - Karcinoma vulve i vagine kod žena - Karcinoma penisa kod muškaraca Postavlja se pitanje kako još može da se prenese HPV? Naravno, trudnice, ukoliko su inficirane HPV virusom, mogu infekciju preneti novorodjenčetu prilikom prolaska kroz porodjajni kanal. U tоm slučајu, kod bebe može doći do razvoja rekuretne respiratorne papilomatoze (RRR) , retkog stanja koje se karakteriše pojavom kondiloma u usnoj duplji i ždrelu. Sada da objasnimo šta postižemo imunizacijom i kada je najbolje primeniti vakcinu protiv ovog virusa Vakcinacija je jeftin i efikasan metod za smanjenje rizika od zaraznih bolesti. Po prvi put, dr H. zur Hausen iz Univerziteta u Hajdelbergu u Nemačkoj, 12. februara 1985. otkrio je HPV. Rana prevencija HPV vakcinacijom je siguran i efikasan metod protiv ove bolesti. Tri profilaktičke HPV vakcine s u odobrene za ciljanje visokorizičnih tipova HPV-a i zaštitu protiv poremećaja povezanih sa HPV-om. Ove postojeće vakcine su zasnovane na rekombinantnoj DNK tehnologija i prečišćeni L1 proteini se sklapa da formira prazne ljuske HPV-a. Međutim, terapeutske vakcine se razlikuju od ovih profilaktičke vakcine. Oni su izazvali ćelijski posredovan imunitet protiv transformisanih ćelija, umesto da neutrališu antitela. Druga generacija profilaktičkih HPV vakcina , napravljena od alternativnih virusnih komponenti korišćenjem isplativih proizvodnih strategija, trenutno prolazi kroz klinička istraživanja. Ko i kada treba da primi vakcinu? Naravno, da bi vakcina bila efikasna mora se primiti pre izlaganja HPV-u tj pre stupanja u seksualne odnose. Vakcinu trebaju primiti deca uzrasta od navršenih 9 godina. Tinejdzeri oba pola koji kao deca nisu primili vakcinu mogu da je prime u kasnijem periodu. Osobe ženskog pola mogu da prime vakcinu do 26. godine a muškarci do 21. godine sa tim što muškarci dobijaju kvadrivalentnu vakcinu. Kao i svak a vakcina koja je uvedena kao prevencija odredjenih bolesti i ova vakcina je prošla detaljna dvogodišnja ispitivanja. Za obe HPV vakcine, Gardasil i Cervarix , vrši se neprestano praćenje pojave neželjenih reakcija. U Srbiji, praćenje neželjinih reakcija nakon vakcinacije u nadležnosti je Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije i Instituta za javno zdravlje Srbije. Klinička ispitivanja su pokaala da vakcina pruža skoro 100% zaštitu od prekanceroznih lezija , a kvadrivalentna HPV vakcina i od genitalnih kondiloma izazvanih tipovima kji se nalaze u vakcini. Kada se i zvrši imunizacija može doći do crvenila i otoka na mestu uboda, može se javiti osećaj bola ali su svi ovi simptomi kratkog i prolaznog karaktera. Takodje može se javiti i blaga do umereno povišene temperature koja se kreće u intervalu 37,7-38,8 stepena Celzijusa LITERATU RA https: //z-lib.is/book/hpv-infections https ://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30397675/ http s://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20304221/ Medicinska mikrobiologija, Smilja Kalenić, 2013. Robinsove osnove patologije, V. Kumar, A.K. Abbas, J.C Aster, 2021
Show More
Share by: