Pandemija COVID-19 (Coronavirus disease 2019), čiji je uzročnik SARS-CoV-2, dovela je do naglog globalnog porasta broja pneumonia sa multiorganskim zatajenjem i povećanjem broja pacijenata kojima je potrebno bolničko liječenje. U početku smatralo se da COVID-19 primarno napada respiratorni sistem. Težina kliničke slike varira od asimptomatske, preko blage infekcije gornjih respiratornih puteva te nešto blaže pneumonije, pa sve do teške pneumonije koja može progredirati do akutnog respiratornog distres sindroma. Međutim, opaženi su i ekstrapulmonalne manifestacije, uključujući lezije gastrointestinalnog, hepatalnog i kardijanog sistema.
Zaključno sa 16. martom 2021. godine, prema podacima koji su dostupni na stranici koju vodi Zavod za javno zdravstvo FBIH, a koji se odnose na broj oboljelih, oporavljenih i umrlih od COVID-19, u Federaciji Bosni i Hercegovini je zabilježeno 96 154 slučaja od kojih je 3057 završilo smrtnim ishodom. (Zavod za javnozdravstvo FBiH, 2021)
U ovom članku razmotrit ćemo mehanizme oštećenja miokarda uzrokovane SARS-COV-2.
Coronavirusi i ACE-2 receptor
Još od šezdesetih godina prošlog vijeka korona virusi su smatrani patogenima koji izazivaju blaže nozološke entitete, sve do pojave SARS-CoV, MERS-CoV i sada aktuelnog SARS-Cov-2. Virus sa „krunom“ (lat. corona – kruna) dobio je naziv zbog krunolikog izgleda viriona koja proizilazi iz spike proteina na njenoj površini. Istraživanja SARS-COV koja su sproveli Li i sar. pokazala su da baš ovi spike proteini imaju sposobnost vezivanja za angiotenzinski konvertirajući enzim 2 (ACE-2). Ekspresija ACE-2 izučavana je od Hamminga i sar. koji su ustanovili njegovo prisustvo u alveolarnim epitelnim ćelijama, epitelu tankog crijeva, endotelu arterija i vena i glatkim mišićnim ćelijama. Široka rasprostranjenost ovog receptora postavlja dobre osnove za pretpostavku opravdanosti istraživanja postojanja ekstrapulmonalnih manifestacija uzrokovanih SARS-CoV-2. (Wiersinga, Rhodes, & Cheng, 2020)
SARS-CoV-2 nije prvi virus iz ove porodice za kojeg je dokazano da dovodi do oštećenja miokarda. Prikaz slučaja MERS-CoV infekcije iz 2016. godine, opisuje akutno srčano zatajenje kao posljedicu miokarditisa (Alhogbani, 2016). Neka ranija istraživanja, povezala su SARS-CoV sa aritmijama i sistoličkom disfunkcijom usljed ACE-2 posredovanog miokardijalnog oštećenja (Yu, i dr., 2006).
COVID-19 kao uzrok oštećenja miokarda
Poremećaj funkcije srca nije česta sekvela COVID-19. Ako uzmemo u obzir ranije podatke uvidjet ćemo sposobnost porodice SARS Coronavirusa da izazovu infekciju srčanog tkiva dovodeći do miokardijalnog oštećenja.
Kada je u pitanju SARS-CoV-2, postoje daleko čvršći dokazi miokardijalnog ošćenja u odnosu na ranije SARS koronaviruse. U jednom od istraživanja sprovedenih u Wuhanu, Huang i sar. su primjetili povećanje plazmatske koncentracije visokosenzitivnog troponina I (hs-CTnI) (više od 28 pq/ml) u pet od 41 COVID-19 pacijenta koji su uzeti kao uzorak. Četiri od pet ispitanika sa povišenim hs-CTnI zahtjevalo je prijem u jedinicu intenzivnog liječenja (Huang, Wang, & Li, 2020). U retrospektivnoj studij sprovedenoj na potvrđenim slučajevima COVID-19, dokazano je povišenje troponina T (TnT) kod 27% ispitanika, a što je u kombinaciji sa kardiovaskularnim komorbiditetima povezano sa večim mortalitetom. Pacijenti sa povišenim TnT pokazali su se podložnijim za nastanak aritmija (Guo, i dr., 2020). Istraživanje sprovedeno od strane Ruana i sar. koje je analiziralo podatke o mortalitetu 150 pacijenata pokazalo je da 5 od 68 pacijenata, koji su završili letalnim ishodom, imalo je oštećenje miokarda koje je dovelo do cirkulatornog zatajenja koji je primarni uzrok smrti uz prateće respiratorno zatajenje. U ovom slučaju nivoi troponina i mioglobina bili su statistički značajno povišeni u odnosu na grupu koja je izliječena (Ruan, Yang, Wang, Jiang, & Song, 2020).
Mogući mehanizmi miokardijalnog oštećenja
Tačni patofiziološki mehanizmi miokardialnog oštećenja uzrokovanog COVID-om još nisu u potpunosti razjašnjeni. Kao što je prethodno navedeno, smatra se da je počivaju na afinitetu SARS-CoV prema ACE-2 receptorima. Ometanje ACE-2 dovodi do kardiomiopatije, poremečaja srčane funkcije i srčane insuficijencije (Crackower, i dr., 2002).
Oudit i sar. su postavili hipotezu da interakcija SARS-CoV i ACE-2 receptora u srcu dovodi do inflamacije i posljedičnog oštećenja. Virusna RNA pronađena je u uzorcima uzetim tokom autopsije što ukazuje na direktnu invazivnost virusa. Prisutna je i nishodna regulacije ACE-2 i smanjen broj ACE-2 receptora na kardiomiocitima. Histološki preparat obilovao je i makrofagnom infiltracijom (Oudit, i dr., 2009). Smanjeno prisustvo ACE-2 dovelo je do smanjenja kardioprotektivne uloge angiotenzina 1-7 koji je povećao proizvodnju TNF alfa. TNF alfa
proinflamatorni je citokin, a mnoga istraživanja su pokazala da bi inflamatorni odgovor mogao biti zaslužan za oštećenje miokarda. U prilog navedenoj tvrdnji idu i nalaz povišenog C reaktivnog proteina (CRP) koji je uz troponin T bio prisutan kod pacijenata sa kardiovaskularnim komorbititedima a dovodi se u vezu sa lošim ishodima COVID-a. Sve navedeno ukazuje da je teški inflamatorni odgovor moguć uzročnik oštećenja kardiomiocita (Guo, i dr., 2020).
Pored TNF alfa, Zhao i sar. primjetili su da signalizacija putem TGF-b i Smad
signalnog puta indukuje plučnu fibrozu. Postoje indicije da je i ovaj mehanizam odgovoran za oštećenje srca usljed fibroze miokarda (Zhao, Nicholls, & Chen, 2008). Kod pacijenata u SARS-u, postoji mogućnost i da je agresivni odgovor posredovan interferonom odgovoran za disfunkciju miokarda, osobito po pitanju izmjene urođenog u adaptivni imuni odgovor, shodno progresiji bolesti (Cameron, L. Ran, Danesh, Bermejo-Martin, & Cameron, 2007).
Opisan je i mogući mehanizam koji uključuje T helper limfocite tipa 1 i 2, a uvjetovan je pretjeranim lučenjem citokina (Wong, i dr., 2004).
Uzevši u obzir sve sličnosti SARS-CoV infekcije sa COVID-19 kao krivce za miokardijalno oštećenje mogli bismo uzeti: diretno oštećenje kardimiocita, sistemsku inflamaciju, miokardijalnu intersticijalnu fibrozu, pretjeran citokinski odgovor, destabilizaciju aterosklerotskog plaka u koronarnim arterijama i hipoksiju.
Diskusija
Neki epidemiolozi prognoziraju da će 40-70% svjetske populacije doći u kontakt sa SARS-COV-2. Neki od njih će biti asimptomatski, dok će kod drugih postojati blaža klinička slika pa sve do akutnog respiratornog distres sindroma koji može završiti letalnim ishodom.
Opće je poznato da kardiovaskularni komorbiditeti pogoršavaju ishod liječenja, a podaci o povišenim nivoima markera poput troponina T idu u prilog postojanju mogućnosti oštečenja srca, najčešće manifestovanog kroz miokarditis.
Za sada istraživanja su bila fokusirana na miokardnom oštećenju i nešto rjeđe fulminantnom miokarditisu sa posljedičnim kardiogenim šokom. Opisani su i slučajevi srčane insuficijencije kao direktne sekvele ovakvog miokarditisa.
Ne treba zaboraviti i slučajeve COVID-19 pacijenata kod kojih, umjesto respiratornih simptoma, pojavljuju se oni od kardiovaskularnog sistema poput boli u grudima, zamora, a dolaze od SARS-CoV-2 uzrokovanog miokarditisa.
Obzirom da dugoročne posljedice COVID-19 još nisu poznate, moguće je da ćemo u budućnosti imati porast broja srčanih popuštanja kod možda čak i asimptomatskih bolesnika, što svakako treba imati na umu priliku farmakoekonomskih i drugih strateških analiza.
Zaključak
COVID-19 infekcija može dovesti do oštečenja miokarda što može biti osnova za teži klinički tok pa i povećanu smrtnost oboljelih. Ljekar – kliničar, treba imati sumnju na ekstrapulmonalne manifestacije, osobito one koje se odnose na kardiovaskularni sistem, bez obzira na intenzitet pulmonalnih simptoma oboljelog.
Potrebno je dodatno istražiti patofiziološke mehanizme te osmisliti terapijske ciljeve za nove lijekove koji bi prevenirali ovakva oštečenja.
Dodatna istraživanja trebala bi se bazirati na primjenu markera oštečenja miokarda u svrhu prevencije toka i ishoda COVID-19 infekcije, uz razvoj personaliziranih terapijskih protokola.
Literatura
Alhogbani, T. (2016). Acute myocarditis associated with novel Middle East respiratory. Ann. Saudi Med., str. 78-80.
Cameron, M., L. Ran, L. X., Danesh, A., Bermejo-Martin, J., & Cameron, C. (2007). Interferon-mediated immunopathological responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J. Virol., str. 8692-8706.
Crackower, M., Sarao, R., Oudit, G., Yagil, C., Kozieradzki, I., Scanga, S., . . . Penninger, J. (2002). Angiotensinconverting converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature, str. 822-828.
Guo, T., Fan, Y., Chen, M., Wu, X., Zhang, L., He, T., . . . Lu, Z. (2020). Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease. JAMA Cardiol. doi:https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1017.
Huang, C., Wang, Y., & Li, X. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, str. 497-506.
Myocardial injury and COVID-19: Possible mechanisms. (15. Jul 2020). Life sciences. doi:10.1016/j.lfs.2020.117723
Oudit, G., Kassiri, Z., Jiang, C., Liu, P., Poutanen, S., Penninger, J., & Butany, J. (2009). SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur. J. Clin. Investig, str. 618-625.
Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L., & Song, J. (2020). Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. doi:https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x
Wiersinga, W., Rhodes, A., & Cheng, A. C. (2020, Juli 10). Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A review. JAMA, pp. 782-793.
Wong, C., Lam, C., Wu, A., Ip, W., Lee, N., Chan, I., . . . Hui, D. (2004). Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin. Exp. Immunol, str. 95-103.
Yu, C., Wong, R., Wu, E., Kong, S., Wong, J., Yip, G., . . . Chiu, M. (2006). Cardiovascular complications. Postgrad. Med. J., str. 140-144.
Zavod za javnozdravstvo FBiH. (16. mart 2021). Analitički i grafički prikaz podataka FBiH. Dohvaćeno iz COVID-19.ba: www.covid-19.ba
Zhao, X., Nicholls, J., & Chen, Y.-G. (2008). Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus nucleocapsid protein interacts with Smad3 and modulates transforming growth factor-β signaling. J. Biol. Chem., str. 3272-3280.