Poznate su 4 grupe lijekova koje poslije oralnog unošenja prouzrokuju hipoglikemiju: derivati bigvanida, derivati sulfonilureje, inhibitori alfa-glukozidaze i senzibilizatori na dejstvo inzulina.
1. BIGVANIDI
Mehanizam dejstva:
Mehanizam dejstva BIGVANIDA obuhvata:
1. Direktnu stimulaciju glikolize u tkivima što se manifestuje odvlačenjem glukoze iz krvi;
2. Smanjenje glukoneogeneze u jetri;
3. Usporavanje resorpcije glukoze iz GIT-a i
4. Snižavanje nivoa glukagona u plazmi.
Jedini od većeg broja derivata BIGVANIDA koji se koriste u terapiji dijabetesa je METFORMIN. BIGVANID – METFORMIN spada u grupu ORALNIH HIPOGLIKEMIKA. BIGVANIDI smanjuju glikemiju. Oni povećavaju preuzimanje i iskorištavanje glukoze u poprečno-prugastim mišićima, čime smanjuju rezistenciju na inzulin, i smanjuju stvaranje glukoze u jetri. METFORMIN osim što snižava glikemiju, smanjuje nivo LDL i VLDL. Ima poluvrijeme eliminacije oko 3h i izlučuje se neizmjenjen urinom. Klinička primjena: METFORMIN se koristi kod bolesnika sa dijabetesom tipa 2. On ne stimuliše apetit, pa je koristan kod većine bolesnika sa DM2 koji su gojazni i koji ne reaguju na primjenu same dijete. Ne izaziva hipoglikemiju i može se kombinovati sa derivatima sulfonilureje, glitazonima ili inzulinom.
Neželjena dejstva:
Najčešća neželjena dejstva METFORMINA su GIT-poremećaji (gubitak apetita, proliv, mučnina) i laktička acidoza koja može biti smrtonosna kod bolesnika sa oštećenjem bubrega ili jetre, respiratornom i srčanom insuficijencijom ili šokom, kada je METFORMIN kontraindikovan. Također, dugotrajna upotreba može ometati apsorpciju vitamina B12.
2. DERIVATI SULFONILUREJE
Derivati sulfonilureje su bili prvi ORALNI HIPOGLIKEMICI (antidijabetici). Zavisno od vremena uvođenja, a u cilju preglednosti svi ovi lijekovi se dijele u 2 generacije:
1) PRVA GENERACIJA obuhvata: HLORPROPAMID i TOLBUTAMID
2) DRUGA GENERACIJA obuhvata: GLIBENKLAMID, GLIPIZID, GLIKLAZID, GLIKVIDON i GLIMEPIRID.
Mehanizam djelovanja:
Poznata su bar 3 mehanizma pomoću kojih djeluju derivati sulfonilureje:
1. Oslobađanje inzulina iz beta-ćelija – Derivati sulfonilureje se vezuju za specifičan receptor koji je udružen as K+ kanalom u membrani beta-ćelija. Ovim se sprečava izlazak K+ iz ćelije, usljed čega nastaje depolarizacija. Usljed toga se otvara jedan voltažni Ca2+ kanal, pa Ca2+ ulazi u ćeliju i oslobađa prethodno već formirani inzulin;
2. Snižavanje nivoa glukagona u serumu – ovo doprinosi njihovom hipoglikemijskom efektu; i
3.Potenciranje dejstva inzulina u njegovim ciljanim organima.
Farmakokinetika:
Derivati sulfonilureje se dobro resorbuju poslije peroralne primjene i dostižu maksimalne koncentracije u plazmi za 2-4h. Svi se snažno vezuju za albumine plazme i izlučuju se urinom, tako da im je dejstvo pojačano kod starijih i bolesnika sa oboljenjem bubrega. Većina derivata sulfonilureje prolazi kroz placentu i stimuliše fetalne beta-ćelije da oslobađaju inzulin, izazivajući tešku hipoglikemiju na rođenju, zbog čega je kontraindukovana primjena derivata sulfonilureje u trudnoći.
Klinička primjena:
Za djelovanje derivata sulfonilureje treba da postoje funkcionalne beta-ćelije, tako da su od koristi prije svega u raznim fazama DM2. Mogu se kombinovati sa METFORMINOM i GLITAZONIMA.
Neželjena dejstva:
Derivati sulfonilureje se obično dobro podnose. Najčešće neželjeno dejstvo je hipoglikemija, koja može biti teška i produžena. Derivati sulfonilureje stimulišu apetit, i često dovode do porasta tjelesne mase. Mogu se javiti i alergijske ospe i oštećenje koštane srži. Blokada K+ kanala u srcu i krvnim sudovima mogla bi da izazove neželjene efekte.
Interakcije: Nekoliko lijekova pojačava hipoglikemijski efekat derivata sulfonilureje. NSAIL, kumarini, urikozurični lijekovi, alkohol, inhibitori MAO, antibakterijski i neki antifungalni lijekovi izazivaju tešku hipoglikemiju kada se daju zajedno sa derivatima sulfonilureje. Osnova većine tih interakcija je kompeticija za enzime koji metabolišu lijekove. Lijekovi koji smanjuju dejstvo derivata sulfonilureje uključuju tiazidne diuretike i kortikosteroide.
3. GLITAZONI
Izvjestan broj tiazolidinskih derivata, među kojima i GLITAZON povećava osjetljivost ciljnih organa prema inzulinu. GLITAZONI spadaju u grupu ORALNIH HIPOGLIKEMIKA. Svi ovi lijekovi smanjuju oslobađanje glukoze iz jetre, povećavaju preuzimanje glukoze i ubrzavaju njenu oksidaciju kako u mišićima tako i u adipoznom tkivu. Sve se ovo dešava bez popratnog povećanja u oslobađanju inzulina. Dejstvo GLITAZONA na glikemiju nastaje sporo, tako da se maksimalni efekat postiže tek poslije 1-2 mjeseca liječenja. Smanjenje glikemije je često praćeno smanjenjem nivoa inzulina i slobodnih masnih kiselina u plazmi. Volumen plazme se poveća za 500 ml, uz istovremeno smanjenje koncentracije hemoglobina. Također, postoji porast ekstravaskularne tečnosti, i povećano deponovanje potkožnog masnog tkiva.
Mehanizam dejstva:
GLITAZONI se vezuju za receptore u jedru koji inače stupaju u interakciju sa retinoidnim X receptorom. Oni kontrolišu diferencijaciju masnih ćelija, povećavaju mitogenezu i pojačavaju preuzimanje masnih kiselina i glukoze.
Farmakokinetika:
GLITAZONI se brzo i skoro u potpunosti resorbuju, tako da je vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi kraće od 2h. Vežu se za proteine plazme i podliježu metabolizmu u jetri, te imaju kratko poluvrijeme eliminacije, ali njihovi metaboliti se zadržavaju znatno duže u organizmu.
Neželjena dejstva:
Zbog mogućeg hepatotoksičnog dejstva GLITAZONA preporučuje se redovna provjera krvne slike i funkcije jetre. Ostala neželjena dejstva su porast tjelesne mase i retencija tečnosti. Retencija tečnosti je ozbiljan problem jer može izazvati insuficijenciju srca, koja predstvalja kontraindikaciju za njihovu upotrebu. GLITAZONI su također kontraindukovani kod trudnica ili žena u laktaciji, kao i kod djece.
4. INHIBITORI ALFA-GLUKOZIDAZE
AKARBOZA, inhibitor intestinalne alfa-glukozidaze, koristi se kod bolesnika sa DM2 koji nisu postigli odgovarajuću kontrolu glikemije samo dijetom ili kombinacijom dijete i nekog drugog lijeka. Ona usporava apsorpciju UH i smanjuje porast glikemije poslije obroka. Najčešća neželjena dejstva su vezana za njeno glavno dejstvo i sastoje se od flatulencije (pojave gasova), tečne stolice, dijareje, bola u trbuhu i nadimanja. Dosadašnja iskustva sa inhibitorima alfa-glukozidaze kod predijabetičkih osoba pokazuju da ovi lijekovi uspješno i u znatnom broju sprečavaju pojavu DM2. Očigledno je da oni omogućavaju da se uspostavi funkcija beta-ćelija. Prema tome, prevencija dijabetesa može postati važna indikacija za ove lijekove.
REFERENCE:
1. Varagić V. i Milošević M. Farmakologija, 23. izdanje, Medika graf, 2012.
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija, prevod na srpski jezik Todorović Z. i saradnici, 5. izdanje, Data Status Beograd, 2005