Lijekovi u trudnoći
Za ljekare veliki izazov predstavlja propisivanje lijekova u trudnoći. Vrlo važan događaj koji je srušio mit o posteljici kao apsolutno zaštitnoj barijeri, bila je talidomidska katastrofa. Postoje retrospektivna istraživanja kojim je dokazano da talidomid čak i u samo jednoj dozi, u razdoblju od 28 do 50. dana trudnoće izaziva malformacije. Svi slučajevi kroz historiju ostali su zapamćeni pod nazivom „Talidomidska katastrofa:“ Malformacije koje lijekovi mogu prouzrokovati u trudnoći variraju i od težine i od oblika iste. Pojedina oštećenja nisu spojiva sa životom, te dolazi do intrauterine smrti ploda odnosno spontanog pobačaja ili nakon samog poroda. S druge strane, neka oštećenja mogu oštetiti normalno funkcionisanje djeteta, u smislu kraćeg životnog vijeka ili tešku onesposobljenost.

Vaskularni sistem posteljice
Prolazak lijekova kroz posteljicu ovisi o molekularnoj masi istog, vezivanju za proteine, liposolubilnosti, metabolizmu kroz posteljicu i koncentracijskom gradijentu. Kako će neki lijek djelovati na fetus ponajprije ovisi o prirodi samog lijeka, zatim u kojoj je dozi primjenjen, te koliko često, da li je korišten sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima. Osim toga, svako dijete je jedinstvena osoba i može imati svoj vlastiti odgovor na lijek koji majka primjeni u trudnoći. Razlozi zbog kojih trudnice mogu koristiti isti lijek jednak vremenski period, a imati različit odgovor na fetus su brojni. Neki od razloga prije svega su povećan protok kroz maternicu za 70-80% radi fiziološke preraspodjele cirkulirajuće krvi, povećana glomerularna filtracija i sekrecija, te samim tim i povećano izlučivanje lijekovs topivih u vodi, serusmki albumin mogu biti sniženi ili povišeni, lijekovi velike molekularne mase teško ili nikako prolaze posteljičnu membranu, intravenska primjena lijeka povećava protok kroz posteljicu zbog veće koncentracije lijeka u krvi.
Najčešće se koristi FDA klasifikacija za korištenje lijekova u trudnoći, svrstana u pet kategorija krenuvši od A kategoriie, koja se smatra najmanje štetnom, do X kategorije kojom se označavaju lijekovi koji su potpuno kontraindicirani u trudnoći.

PRIMJERI LIJEKOVA SA TERATOGENIM ILI DRUGIM ŠTETNIM EFEKTIMA NA FETUS
- Talidomid- apsolutno kontraindiciran u vrijeme trudnoće, naročitu u period organogeneze. Korištenje povećava incidencu za gubitak sluha, anotiju, mikrotiju, fokomeliju, kongenitalne srčane mane i malformacije bubrega.
- Tetraciklini- lijekovi iz ove skupine se vežu za kalcij i talože na zubima fetusa i kostima.
- Trimetoprim-sulfametoksazol- studije na životinjama su pokazale teratogenost. Naročito ga treba izbjegavati u prvom tromjesečju trudnoće jer je on antagonista folate, ali i u trećem zbog povezanosti sa niskom porođajnom težinom djeteta.
- ACE inhibitori i inhibitori angiotenszinskih receptora- studije pokazuju da korištenje ovih lijekova u prvom tromjesečju uzrokuje srčane malformacije poput atrijalnog septalnod defekta, ventrikularnog septalnog defekta, te stenoze plućne arterije. Njihovo korištenje u kasnijoj fazi trudnoće ( drugo i treće tromjesečje) povezano je sa anurijom, oligurijom, zatajenjem bubrega, oligohidramnionom i hipokalvarijom.
- Citotoksični lijekovi- poznato je da lijekovi iz ove skupine imaju jak uticaj na stanice koje se brzo dijele i zato ih apsolutno treba izbjegavati u prvom tromjesečju. Metotreksat, lijek iz ove skupine je antagonist folata i povoljno ga je prestati koristiti tri mjeseca prije same koncepcije.
- Antiepileptici- fenitoin, valproat, karbamazepin i fenobarbiton imaju D rizik za korištenje u trudnoći prema FDA klasifikaciji. Ukoliko je ipak potrebno, zbog same majke u dogovoru sa ginekolog i neurologom prilagodit će se odgovarajuća doza antiepileptika uz korištenje folne kiseline zbog njihovog antifolatnog uticaja. Nju obavezno treba koristiti tri mjeseca prije koncepcije, ali i tokom prvog tromjesečja. Noviji antiepileptici nemaju antifolatni uticaj, ali s druge strane nema dovoljno studija o njihovoj sigurnsoti u trudnoći.
- Varfarin- korištenje ovog lijeka u prvom tromjesečju povezano je sa hondrodisplazijom i hipoplazijom nosa, te je apsolutno kontraindiciran u prvom tromjesečju. U kasnijim razdobljima trudnoće povezan je s krvarenjima i spontanim pobačajem, te bi ga bilo dobro izbjegavati iako njegov uticaj ovisi o primjenjenoj dozi.
- Radioaktivni jod- otprilike desete sedmice gestacije formira se tkivo fetalne tkivne žlijezde, te je tada primjena kontraindicirana, jer može izazvati ablaciju. Nije preporučljiva ni ranija primjena radi mogućeg spontanog pobačaja i teratogenog učinka.
- Litiji- dokazana Ebsteinova anomalija
- DES (dietilsilbestrol)- kontraindiciran tokom čitave trudnoće. Uzrokuje karcinom svijetlih ćelija (karcinom maternice).
ANTIHIPERTENZIVI
Za liječenje hipertenzije kod trudnica najčešće se koristi metildopa, koji je siguran za trudnice. Pored njega koristi se i nifedipin, ali u manjoj mjeri. Ukoliko ima indikacija ili ukoliko nije zadovoljavajući terapijski učinak, mogu se koristiti lijekovi iz skupine beta blokatora, u prvom redu labetolol i metoprolol. Što se tiče blokatora kalcijevih kanala, diltiazem je pokazao teratogen učinak na životinje, te se s toga izbjegava njegova primjena u trudnoći. Verapamil iz iste skupine, može se koristiti u trudnoći ukoliko ima indikacija i u dogovoru sa specijalistom.(druga linija kod fibrilacije atrija i idiopatske ventrikularne tahikardije kod trudnica).
DIURETICI
Hidrohlortiazid i furosemid nisu pokazali teratogen učinak, ali ipak mogu dovesti do elektrolitnog disbalansa kod fetusa, te oligohidramniona, te se ne preporučuje ukoliko nema indikacija- plućni edem i srčano zatajenje.
ANTIMIKOTICI
Lokalna upotreba antimikotika npr. nistatina ne nosi rizik za plod jer se on sa kože ili vaginalnog područja skoro i ne apsorbuje. Oralna upotreba bi se trebala voditi pod kontrolom i nadzorom ginekologa pogotovo ako je sluznica digestivnog trakta već oštećena, jer tada postoji prilika za apsorbiranjem lijeka u većoj koncentraciji. Apsolutno kontraindiciran u trudnoći je griseofulvin.
PSIHOFARMACI
Lijekovi iz ove skupine uvode se samo ukoliko trudnica ima indikaciju, a ne reaguje na nemedikamentozno liječenje. Ginekolog može uvesti diazepam u trudnoći radi prevencije trudova. Benzodiazepini u trudnoći pogotovo ranoj mogu dovesti do ingvinalne hernije kod djeteta, stenoze pilorusa, kasnije do poremećaja šakei srčanih malformacija, dok u trćem tromjesečju može dovesti do smanjene težine djeteta, hipotonije i teškoća sa hranjenjem. Antipsihotike u prvom tromjesečju treba izbjegavati iako nisu dokazani štetni uticaji pri minimalnim dozama. Ukoliko je veća korist od štete, lijek izbora je klozapin i rangiran je u kategoriju B prema FDA klasifikaciji. Trudnice sa depresijom koje ne raguju na nemedikamentozno liječenje u dogovoru sa specijalistom mogu koristiti antidepresive, klasične, pa čak i iz skupine SSRI, uz prilagođenu dozu. Mprotilin, antidepresiv prema FDA klasifikaciji rangiran je u kategoriju B.
ANTIKOAGULANSI
Ukoliko postoji rizik od zgrušavanja krvi, ljekar će uključiti pojedine lijekove iz ove skupine i pomno pratiti trudnicu. Za trudnice se preporučuje niskomolekularni heparin jer ne prolazi barijeru posteljice.
Od ANALGETIKA najsigurnija je primjena paracetamola. Nesteroidni antireumatici inhibiraju ciklooksigenazu, a ona kod fetusa dilatira plućne krvne žile i duktus Botalli što može dovesti do plućne hipertenzije.
ANTIBIOTICI
Za vrijeme trudnoće osobito su česte urinarne infekcije, ali i infekcije disajnih puteva. BETALAKTAMSKI I SRODNI ANTIBIOTICI se najčešće propisuju u trudnoći, ukoliko postoji indikacija za antibioticima. Cefalosporini su lijek izbora ukoliko je trudnica alergična na penicillin iako treba paziti zbog ukrštene reakcije.
- AMINOGLIKOZIDI prolaze posteljičnu barijeru i treba ih izbjegavati jer se povezuju sa kongenitalnom bilateralnom gluhoćom.
- MAKROLIDI se mogu koristiti u trudnoći ako su jedina alternative i ukoliko je korist veća od štete.
- FLUOROHINOLONI- pokazan je teratogen učinak na životinje
- NITROFURANTION kao antiseptik u urinarnim infekcijama smatra se sigurnim za trudnice. Međutim, u skorije vrijeme provedene su metaanalize i dokazano je statističko povećanje malformacija kod fetusa majki koje su koristile lijek. Treba procijeniti korist u odnosu na štetu, te ostale alternative.
HIPOTIREOZA U TRUDNOĆI
Kod trudnica se mogu javiti i klinička (povišen TSH, snižen FT4) i subklinička hipotireoza( povišen TSH, normalan FT4) iako je subklinička dosta češća. Trudnice u takvim slučajevima trebaju nadoknadu hormona do postizanja eutireoze. Doza lijeka ovisit će o koncentraciji hormona.
HIPERTIREOZA U TRUDNOĆI
Hipertireodizam povezan sa humanim horionskim gonadotropinom i Gravesova bolest su najčeći uzroci hipertireoze kod trudnica. Toksični multindodozni adenoma i toksična struma su rijetki. Zbog štetonosti pripravaka joda, terapija se ne uključuje ukoliko to klinička slika I težina hipertireoze ne zahtijeva. I tada će specijalista pažljivo dozirati lijek.
MUČNINA I POVRAĆANJE
Na tržištu postoje ANTIMETIL tablete na bazi đumbira koje su sigurne za trudnice. Ukoliko su povraćanja intentzivna i prijete gubitku vitamina, osobito B, može se koristiti metklorpamid, poznatiji kao Reglan. Treba biti oprezan jer on prolazi kroz posteljicu, pogotovo u zadnjem tromjesječju zbog mogućeg ektrapiramidalnog sindroma djeteta. Za korištenje inhibitora protonske pumpme, Controloca i paralela nema dovoljno provedenih istraživanja.
BILJNI LIJEKOVI KONTRAINDICIRANU U TRUDNOĆI
Od aromatičnih droga, emenagogno i/ili uterotonično (abortivno) djelovanje mogu ispoljiti npr.: korijen anđelike (Angelicae radix), bobičaste šišarice kleke (Juniperi pseudofructus), list ružmarina (Rosmarini folium), herba barske mente (Menthae pulegii herba), herba i korijen peršina (Petroselini herba/radix), rizom kurkume (Curcumae longae rhizoma) i mira (Myrrha). Zbog potencijalnog emenagognog efekta, u ranoj trudnoći je također zabranjena prekomjerna upotreba eteričnog ulja pitome nane (Menthae piperitae aetheroleum). Korjen sladića (Liquiritiae radix), kontraindiciran je u trudnoći, jer glicirizin, u visokoj koncentraciji, udvostručuje rizik za pojavu prijevremenog porođaja.
LITERATURA
1. Bookstaver PB et al. (2015) A review of antibiotic use in pregnancy. Pharmacotherapy 35(4):1052-1062
2. Burkey BW et al. (2013) Evaluating Medication Use in Pregnancy and Lactation: What Every Pharmacist Should Know. J Pediatr Pharmacol Ther 2013 18(3):247–258
3. Đelmiš J, Orešković S i sur. (2014) Fetalna medicina i opstetricija. Zagreb, Medicinska naklada
4. European Society of Gynecology (ESG) et al. (2011) ESC guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the 33 Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 32:3147-3197
5. Goldberg O, Moretti M, Levy A, Koren G (2015) Exposure to nitrofurantoin during early pregnancy and congenital malformations: a systemic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2:150-156
6. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2011) Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje. Zagreb, Medicinska naklada
7. Mills E., Duguoa J.J., Perri D., Koren G.: Herbal Medicines in Pregnancy and Lactation,Taylor & Francis Group, London and New York, 2006
8. Ross DS (2014) Hyperthyroidism during pregnancy: Treatment. www.uptodate.com. datum pristupa: 24.3.2016.
9. Vrhovac B. i suradnici: Farmakoterapijski priručnik, 5. izdanje, Medicinska naklada Zagreb, 2007.









