Edukativna medicinska platforma za studente i zdravstvene radnike

KOMA

dr. Indira Efendić • Apr 09, 2021
I život i smrt, i budnost i san, i mladost i starost, ostaje u nama kao jedno, ujedinjeno, jer je prvo, promijenivši se, postalo drugo, a kad se ono drugo promijeni, ostaje prvo. Heraklit

KOMA

Koma je najteži oblik poremećaja svijesti, “stanje slično spavanju iz kojeg se bolesnik ne može probuditi” a u kojem nema verbalnog niti mehaničkog odgovora a niti otvaranja očiju.

Hajde prvo da definišemo i razumijemo šta je to zapravo svijest? 

Medicinski gledano svijest se sastoji iz dvije komponente: svjesnosti i budnosti.
SVJESNOST u suštini predstavlja skup svih mentalnih funkcija ( opažanje, pažnja, osjećanje, mišljenje, pamćenje itd.) odnosno kompletnog mentalnog funkcionisanja jedne osobe a za čiji proces pravilnog rada su zadužene hemisfere velikog mozga. Ovaj aspekt svijesti se još definiše kao kvalitativna svijest. 
BUDNOST s druge strane, čini kvantitativnu svijest. Stepen budnosti se u normalnim uslovima mijenja shodno cirkadijalnom ritmu i kreće se od maksimalne budnosti do dubokog sna. Za održavanje budnosti neophodno je normalno funkcionisanje aktivirajućeg retikularnog sistema (ARAS) moždanog stabla i diencefalona, koji se preko talamičkih relejnih jedara difuzno projektuje u koru mozga. 

Dakle, kora velikog mozga i retikularna formacija moždanog stabla su glavne moždane strukture koje imaju ulogu u održavanje svjesnog stanja. 

U psihijatriji kažu da je svijest najviša psihička funkcija koja obezbjeđuje jedinstveno i istovremeno funkcionisanje drugih psihičkih funkcija. Pomoću svijesti čovjek je svjestan činjenice da misli i osjeća, sposoban je dati tačne i precizne informacije o sebi i o drugim ljudima, o vremenu, prostoru i sredini koja nas okružuje.

Ali, šta se desi kada dođe do poremećaja svijesti? 

Promjene nivoa svijesti (budnosti) i promjene sadržaja svijesti (svjesnosti) najčešće su u pozitivnoj linearnoj korelaciji, kako u fiziološkim procesima (u ciklusu budnosti i spavanja), tako i u patološkim ( npr. u stanju kome). Izuzeci naravno postoje. Poznata su stanja u kojima je prisutna budnost, ali nema svjesnosti (npr. vegetativno stanje) a i stanja kada osoba nije budna, ali znamo da ima sadržajnu moždanu aktivnost (npr. u obliku živopisnih snova u REM (rapid eye movement) fazi spavanja).

Kao što je već prethodno navedeno da svijest ima svoj kvalitativni i svoj kvantitativni dio tako razlikujemo i poremećaje svijesti kvalitativnog i kvantitativnog karatkera. U Tabeli 1. možemo vidjeti koje su to vrste poremećaja. 

U ovom članku ćemo posebnu pažnju obratiti na najteži poremećaj svijesti a to je KOMA.

 

ETIOLOGIJA I PATOFIZIOLOGIJA

 

Mnogobrojna strukturna oštećenja i globalni poremećaji centralnog nervnog sistema uzrokuju stupor odnosno u krajnjem slučaju komu (Tabela 2.). Oštećenja mogu biti privremena i reverzibilna ali nažalost mogu biti i trajna.

Poremećaj svijesti nastaje kao posljedica oštećenja Retikularne formacije (RF) ili istovremenog oštećenja obje moždane hemisfere. Jednostrana oštećenja moždanih hemisfera uglavnom uzrokuju velike neurološke ispade, ali ne i komu. Kako samo oštećenje napreduje, stupor se produbljuje u komatozno stanje, a koma može dovesti do moždane smrti. Više od 50% uzroka kome odnosi se na traumu glave ili poremećaje u cirkulacijskom sistemu mozga.

 

STRUKTURNI (ANATOMSKI) POREMEĆAJI mogu dovesti do kome putem direktnog mehaničkog oštećenja retikularne formacije (RF) ili indirektno zbog efekta mase ( “mass effect”) i edema što će uzrokovati kompresiju i pomjeranje moždanih struktura a što će se prije ili kasnije odraziti na funkciju struktura odgovornih za budnost. Jednostrana fokalna masivna hemisferalna lezija (kao npr. moždani udar u području srednje moždane arterije) vrlo rijetko uzrokuje poremećaj svijesti osim ako već od prije ne postoji oštećenje kontralateralne hemisfere ili ako nastane edem mozga. Ishemije u gornjem dijelu moždanog stabla uzrokuju različiti stepen stupora ili kome, u zavisnosti o njihovoj veličini.

GLOBALNI (SISTEMSKI) POREMEĆAJI koji mogu uzrokovati stanje kome često dovode do moždane anoksije ili ishemije. Smanjen dotok kisika i hranjivih supstanci - remeti metabolizam u moždanim ćelijama ili interferira s prepodražljivošću neurona i/ili funkcijom sinapse.

 

PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI (npr. psihogena nepodražljivost) mogu imitirati poremećaj svijesti, ali se često razlikuju od stupora ili kome uobičajenim fizikalnim i neurološkim pregledom (npr. kad pacijenti simuliraju).

 

 

Shodno različitim uzrocima samog nastanka kome tako razlikujemo i nekoliko vrsta kome:

 

o  Toksično-metabolička encefalopatija. Ovo je akutno stanje disfunkcije mozga sa simptomima zbunjenosti i / ili delirija ili stanje kome. Stanje je obično reverzibilno. Uzroci toksično-metaboličke encefalopatije su različiti. Uključuju sistemske bolesti, infekcije, zatajenje organa i druga stanja (npr. Hepatička encefalopatija).

o  Perzistentno vegetativno stanje. Ovo je stanje teške nesvijesti. Osoba nije svjesna svog okruženja i nije sposobna za dobrovoljno kretanje. S upornim vegetativnim stanjem, neki pacijenti mogu napredovati do budnosti, ali bez poboljšanja viših moždanih funkcija. U perzistentnom vegetativnom stanju postoje ciklusi disanja, cirkulacije i spavanja i buđenja.

o  Medicinski izazvana: Ova vrsta privremene kome koristi se za zaštitu mozga od edema nakon povrede. Pacijent prima kontrolisanu dozu anestetika, što uzrokuje nedostatak osjećaja ili svijesti. Ljekari zatim pomno prate vitalne funkcije osobe. Ovaj načine primjene anestetika s ciljem induciranja kome se događa samo u bolničkim jedinicama intenzivne njege.


SIMPTOMI, ZNACI I DIJAGNOZA

 

Neki od znakova kome:

-      Osoba izgleda kao da spava,.

-      Nijedna senzorna stimulacija je ne može probuditi,

-      Nepravilno diše,

-      Ponekad je tijelo u neobičnom položaju,

-      Zjenice ne reaguju simetrično, npr. jedna zjenica je veća od druge ili su obje fiksirane itd.

 

Prije svega moramo napomenuti da pri pregledu pacijenata moramo biti praktični. Bitno je da tokom pregleda pacijenta istovremeno primjenimo i neophodne mjere i empirijsku terapiju za održavanja vitalnih funkcija kako bi spriječili dalja oštećenja a za šta nam je presudno vrijeme, pogotovo ako se radi o anoksiji.

 

Da bi došli do tačne dijagnoze odnosno da bi saznali pravi uzrok stanja pacijenta potrebno je da pratimo sljedeće korake:

 

ANAMNEZA - Kako je iscrpna anamneza najbolji put do dijagnoze tako i počinjemo. Ukoliko pacijent ima pratnju, ako su prisutni očevici, medicinsko osoblje, policija (heteroanamneza), pokušat ćemo saznati stanje i ponašanje pacijenta prije nego što je dospio u stanje kome. Uvijek krećemo sa identifikacijom pacijenta. Zatim želimo saznati sljedeće : da li i od kojih bolesti pacijent boluje, nedavnim infekcijama, o primjeni lijekova, toksina, alkohola, hrane, tačno vrijeme i način nastanka poremećaja (npr. epileptični napad, glavobolja, povraćanje, trauma glave ili uzimanje lijeka ili opojnih sredstava), kako je bolesnik pronađen i šta se nalazilo oko njega te ako u okolini pacijenta postoje supstance s kojima se može povezati stanje pacijenta poput alkohola, hrane, lijekova, opojnih droga ili otrov potrebno ih je prikupiti radi naknadne hemijske analize i mogućeg sudskog dokaza. Potrebno je pregledati i medicinsku dokumentaciju ako je istu moguće dobiti na uvid. Ukoliko nemamo od koga uzeti podatke onda možemo pregledati lične stvari npr. da li pacijent ima narukvicu za medicinskom dijagnozom ili novčanik , torbica i njen sadržaj - medicinska dokumentacija, lijekovi ili kontakt člana porodice s ciljem saznanja o mogućim uzrocima kome.

 

FIZIKALNI PREGLED

 

PROCJENA STANJA SVIJESTI - Svijest se ocjenjuje na osnovu toga koliko uspješno osoba odgovara na vanjske podražaje. To u suštini znači da po redoslijedu primjenjujemo sve intenzivnije podražaje kako bismo pacijentu na neki način privukli pažnju (od jednostavnog dozivanja do bolnih podražaja na osjetljive tačke) te zabilježimo koliki intenzitet podražaja je bio potreban da pacijent reaguje i način njegove reakcije. Pacijenta koji ne pokazuje znakove pune svijesti treba pokušati dozvati razgovornim tonom. Ukoliko pacijent ne reaguje, potrebno je povisiti ton ili blago protresti pacijenta. Zatim, ako ni to ne uspije onda pacijenta možemo pokušati dozvati bolnim podražajem. Međutim, treba odabrati takav podražaj koji može dovoljno stimulirati pacijenta ali bez da se ošteti tkivo. Najčešće za to biramo tačke na tijelu koje su posebno osjetljive na pritisak poput sternuma, korijena nokta, regije temporomandibularnog zgloba, izlazište supraorbitalnog nerva i područje trapeziusa.

 

Procjenu stanja svijesti vršimo na osnovu Glasgow koma skale – GCS. Ispitujemo sposobnost otvaranja očiju, verbalni te motorni odgovor i ocjenjujemo ih bodovima kao u Tabeli 3. Zatim saberemo bodove. Rezultat od 13 do 14 bodova govori u prilog lakšoj povredi mozga, 9 do 12 bodova srednje teškoj povredi mozga, a 3 do 8 teškoj povredi mozga. Dakle, za osobu koja ima zbir ispod 8 bodova možemo reći da je u komi.

Pouzdanost GCS-a, u smislu subjektivne procjene, je još uvijek predmet rasprave jer se sama procjena može razlikovati između ispitivača. Nedostatak GCS je i taj što se ne može primijeniti na pacijente koji su intubirani (nemogućnost procjene verbalnog odgovora), zatim to što nedovoljno precizno korelira između pacijenata u nižim dijelovima skale s obzirom na uzrok kome jer će nam ponekad teža povreda i reverzibini metabolički poremećaj imati isti zbir bodova i također ne daje informacije o funkciji moždanog stabla.

 

FOUR (Full Outline of Unresponsiveness) je novija ljestvica za opisivanje stanja svijesti. Ovu ljestvicu je razvio je dr. Eelco F.M. Wijdicks i kolege iz Neurocritical care na klinici Mayo u Rochesteru, Minnesota. Ocjenjuje stanje pacijenta u 4 kategorije – pokreti očiju, motorni odgovor, refleksi moždanog stabla i disanje – i u svakoj se dodjeljuju od 0 do 4 boda. Način pregleda možemo da vidimo na Ilustraciji 2.

 Također postoje i neke mnogo jednostavnije ljestvice kao što je AVPU (Alert, Vocal, Pain, Unresponsive) koje koriste brzu osnovnu procjenu dubine poremećaja svijesti što možemo vidjeti iz Ilustracije 3.

INSPEKCIJA – Veoma mnogo podataka o uzroku stanja pacijenta se može dobiti nspekcijom (E – exposure) (koža, sluznica i nokti). Tako npr. : bljedilo kože govori u prilog stanja šoka ili hipoglikemije, ružičasta boja kože s jačim perioralnim crvenilom i crvenilom sluznica ukazuje na trovanje ugljen monoksidom, cijanoza kod sistemske hipoksije, žutilo kože je znak jetrene bolesti, dok bljedilo i perutanje kože mogu značiti uremiju. Bule na koži često se pojavljuju kod predoziranja barbituratima. Modrice po glavi i tijelu ukazuju na traumatsku etiologiju, periorbitalni hematom („oči rakuna“), i Battleov znak (hematom u području mastoida) ukazuju na prelom baze lobanje, rinolikvoreja ili otolikvoreja. Etilični facies upućuje na akutnu intoksikaciju, dok je miris na aceton karakterističan za dijabetičku ketoacidozu, tragovu uboda igle kod narkomana i tako dalje.

 

VITALNI ZNACI – ABCDE pristup

 

U fizikalnom pregledu je posebno važno obratiti pažnju na vitalne znake. Prije nego uradimo bilo kakvu procjenu i pristup, moramo provjeriti prisustvo vitalnih znakova te prije svega osigurati njihovu stabilnost da bi nastavili dalje sa tretiranjem pacijenta.

 

Moramo provjeriti sljedeće:

A) Prolaznost disajnih puteva i kvalitet disanja ( A-airway i B – breathing) su od ključne važnosti kod pacijenata u komi i zahtjevaju hitnu korekciju ukoliko nisu zadovoljavajući.

B) Procjena brzine i kvaliteta pulsa ( a. carotis , a. radialis ), vremena kapilarnog punjenja (2.sekunde), arterijskog pritiska ( C- circulation). Povišene vrijednosti krvnog pritiska mogu ukazivati na moždana krvarenja ili hipertenzivne encefalopatije kao mogući uzrok, s druge strane snižene vrijednosti ukazuju na cirkulacijski šok i moždanu hipoperfuziju (usljed sepse, krvarenja, srčanog zatajenja...).

C) Tjelesna temperatura pacijenta povišena je kod različitih infekcija ali i kod stanja kao što su maligni neuroleptički sindrom, maligna hipertermija ili toplinski šok. Snižena tjelesna temperatura može biti znak pothlađivanja ili hipotalamičkih oštećenja.

 

PREGLED PO SISTEMIMA vršimo kao i klasični pregled svih pacijenata, onoliko koliko nam stanje samog pacijenta dozvoljava. Uradit ćemo i 12- kanalni EKG.

 

NEUROLOŠKI PREGLED (D- disability)


Cilj neurološkog pregleda komatoznog pacijenta jeste utvrditi da li je koma izazvana strukturnom lezijom ili metaboličkim poremećajem ili možda i jednim i drugim.

 Budući da pacijent u komi ne može razumjeti i izvršavati naredbe, pregled pacijenta u komi je modificirana verzija neurološkog pregleda. Ako je pacijent u komi, onda sa sigurnošću možemo pretpostaviti da je nervni sistem pogođen na nivou moždanog stabla ili iznad. Ispitivanjem funkcije kranijalnih nerava i refleksa, u mjeri u kojoj je to moguće, možemo odrediti nivo lezije.

 

Dva nalaza prilikom ispitivanja upućuju na strukturnu leziju:

1.    Dosljedna asimetrija između reakcija desne i lijeve strane, i

2.   Abnormalni refleksi koji upućuju na određena područja unutar moždanog stabla.


o  Mentalni status se procjenjuje posmatrajući pacijentov odgovor na vizuelne, slušne i bolne podražaje. Za ovu procjenu koristimo GCS i FOUR scale kako je prethodno navedeno.


o  Oštrina vida se ne može testirati kod komatoznog pacijenta ali se reakcija zjenica može testirati kao i obično. Vizuelna polja se mogu djelomično procijeniti prateći reakciju pacijenta na iznenadne predmete koji se uvode u vidno polje pacijenta. Također je potrebno uraditi fundoskopiju radi moguće pojave edema pupile.


o  Funkcija ekstraokularnih mišića može se ispitati izazivanjem pokreta očiju refleksima. Refleks očiju lutke ili okulocefalični refleks nastaje pasivnim pomicanjem glave pacijenta lijevo - desno ili pasivnom fleksijom i ekstenzijom vrata. Ukoliko se dogodi devijacija očnih jabučica suprotno od smjera okretanja glave znači da je moždano stablo očuvano. Međutim, pozitivan refleks - oči pacijenta ostaju nepomične i medioponirane dok se glava pomiče - fenomen lutke, je znak oštećenja moždanog stabla. Svjestan pacijent nema refleks očiju lutke jer je potisnut. Prilikom izvođenja ovog ispitivanja povesti računa o mogućoj povredi vratne kičme te se ovaj pregled može i izostaviti.


o  Okulovestibularni refleks ili kalorijski test se izvodi postavljanjem pacijentovog gornjeg dijela tijela i glave pod uglom od 30 stepeni i ubrizgavanjem 50-100ml hladne vode u vanjski slušni kanal uz prethodni pregled vanjskog uha. Voda ima isti učinak na polukružni kanalić kao i da je pacijentova glava okrenuta na suprotnu stranu od injekcije. Stoga će pacijentove oči gledati prema uhu gdje je injekcija. Normalan odgovor koji govori u prilog očuvanosti struktura moždanog stabla je nistagmus sa brzom komponentom u pravcu suprotnom od stimulisanog uha. Ovo je također dobar način za procjenu ekstraokularnih mišića komatoznog pacijenta s mogućom povredom vratne kičme. Ako nema okulovestibularnog refleksa, prisutna je lezija ponsa, medule ili rjeđe III, IV, VI ili VIII živca. Za razliku od okulocefaličnog refleksa, okulovestibularni refleks prisutan je i kod budnih pacijenata. U budnih pacijenata, ovaj refleks ne samo da uzrokuje devijaciju oka, već proizvodi i nistagmus u smjeru ubrizganog uha. Spora faza je prema injektiranom uhu, a brza faza je odsutna.


o  V Kranijalni nerv se može testirati kod komatoznog pacijenta testom refleksa rožnjače.


o  VII kranijalni nerv se može ispitati posmatrajući grimasu lica kao odgovor na bolni podražaj.


o  IX i X kranijalni nervi se mogu procijeniti ispitivanjem faringealnog refleksa.


o  Motorički sistem se procjenjuje ispitivanjem dubokih tetivnih refleksa, ispitivanjem otpora pacijentovih ekstremiteta na pasivne pokrete i ispitivanjem snage držanja i lokalnih pokreta povlačenja. Lokalni pokreti povlačenja mogu se izazvati bolnim podražajima. Lezije gornjeg motornog neurona karakteriziraju spastičnost. 


o  Senzorni sistem može se procijeniti samo posmatranjem pacijentovog odgovora ili izostanka odgovora na bolne podražaje u različitim dijelovima tijela, opet za to koristimo već prije pomenute GCS i FOUR skale.

 

Motorni odgovor kod bolesnika u komi može potpuno izostati. Međutim, razlikujemo 2 položaja tijela pacijenta koji nam ukazuju na lokalizaciju oštećenja. To su:

Dekoratikacijsko držanje tijela se sastoji od addukcije ruku uz fleksiju i hiperpronaciju podlaktica i šaka uz ekstenziju nogu. Znak je obično supratentorijalnih oštećenja duboko u hemisferama ili odmah iznad mezencefalona i ima bolju prognozu od decerebracionog položaja.

Decerebracioni položaj čine ekstenzija, addukcija i unutrašnja rotacija ruku, fleksija šaka i prstiju ruku uz ekstenziju nogu i unutrašnju rotaciju stopala. Takav položaj je obično posljedica oštećenja gornjeg dijela moždanog stabla i diencefalona. Ove položaje bolesnik zauzima spontano ili češće u odgovoru na bolne nadražaje.

LABORATORIJSKE ANALIZE

 

Svakom bolesniku s poremećajem svijesti preporučuje se napraviti osnovnu laboratorijsku analizu krvi i urina. To uključuje sljedeće pretrage:

 

-KKS, DKS                      - parametri upale

-serumski elektroliti    - ABS 

-GUK                              - vrijednosti karboksihemoglobina,sulfhemoglobina i methemoglobin

-urea i kreatinin           - amonijak

-jetrene probe             - test koagulacije

 

Također radimo i screening na najčešće toksične uzroke kome kao što su etanol, opijati, benzodiazepini, salicilati i paracetamol.

 

Kod pacijenata kod kojih sumnjamo na neki specifičan uzrok, a koji se može dijagnosticirati laboratorijski, indicirane su dodatne analize: krvni razmaz, hemokulture,hormoni štitne i nadbubrežne žlijezde, D-dimeri i sl.

 

Lumbalna punkcija (LP) je neizostavna pretraga kod pacijenata sa povišenom tjelesnom temperaturom i znacima infekcije centralnog nervnog sistema. Također je indicirana i kod pacijenata sa sumnjom na SAH (subarahnoidalno krvarenje) koji imaju negativan nalaz CT-a. LP se uglavnom izvodi tek nakon dobijenih nalaza CT-a kako bi se prije svega isključila ekspanzivna lezija i pomak i time izbjegla hernijacija.

 

RADIOLOŠKE PRETRAGE


Slikovni testovi pomažu ljekarima da precizno utvrde područja oštećenja moždanih struktura. Testovi mogu uključivati:

o  CT scan - može pokazati krvarenje u mozgu, tumore, moždane udare i druga stanja. Ovaj test se često koristi za dijagnozu i utvrđivanje uzroka kome.

o  CT-angiografija je odlična metoda za dijagnozu okluzije ekstrakranijalnih i intrakranijalnih krvnih žila. Podrazumijeva i.v. primjenu kontrasta tokom CT-snimanja i rekonstrukciju 3D slike moždanog krvotoka iz dobijenih snimaka. Ima prednost što se, u usporedbi s drugim oblicima angiografije, može brzo i jednostavno obaviti uz minimalan rizik i nelagodu za pacijenta.

o  MRI može otkriti moždano tkivo oštećeno ishemijskim moždanim udarom, krvarenjem u mozgu i drugim stanjima. MRI snimanja posebno su korisna za ispitivanje moždanog stabla i dubokih moždanih struktura.

o  EEG- elektroencefalografija - mjeri električnu aktivnost unutar mozga pomoću malih elektroda pričvršćenih za vlasište. Ovim testom se može utvrditi jesu li napadi uzrok kome.


HITNE TERAPIJSKE MJERE

 

Neposredna procjena i podrška dišnih puteva, disanja i cirkulacije trebaju se obaviti prije poduzimanja koraka za dijagnosticiranje ili rješavanje specifičnih uzroka kome, s tim da se može razmotriti odlaganje intubacije do primjene empirijske terapije kome.

 

Pacijenti u komi zahtijevaju hitnu hospitalizaciju na Odjelima intenzivnog liječenja zbog potrebe za mehaničkom ventilacijom i zbog aktivnog praćenja neurološkog stanja.


Tokom pregleda ili transporta pacijenta u komi mora se posebno voditi računa o mogućnosti postojanja traume vratne kičme te ,dok se trauma ne isključi, staviti okovratnik i imobilizirati pacijenta te ga prevesti do najbliže stacionarne ustanove gdje može dobiti adekvatnu njegu.


Prije svega moramo obezbijediti adekvatno disanje i cirkulaciju ( očistiti dišne puteve, odstraniti vještačke proteze, plasirati orofaringealni tubus i sl.). Ako i pored svih primijenjenih postupaka disanje ili aspiracija sekreta nisu zadovoljavajući potrebno je plasiranje endotrahealnog tubusa. Ukoliko se inspekcijom ili kontrolom gasnih analiza konstatuje da je oksigenacija krvi nedovoljna, pristupa se vještačkoj ventilaciji.

 

Kada smo zbrinuli vitalne parametre i obezbijedili protok kisika pristupa se primjeni empirijske terapije a s ciljem sprječavanja daljeg oštećenja centralnog nervnog sistema.

 

Empirijska terapija, često skraćena skraćenicom „D.O.N.T.“ sastoji se od IV dekstroze (glukoze), dodatnog kisika, IV naloksona i tiamina.

 

Pacijentu se odmah daje 50 ml 50 % glukoze i.v. i 100 mg tiamina i.v. (posebno ako postoji sumnja da se radi o Wernickeovoj encefalopatiji). Davanje glukoze je imperativ, obzirom da se ovim postupkom mozak štiti od eventualne hipoglikemije na koju su neuroni veoma osetljivi. Ova doza glukoze neće značajno pogoršati stanje bolesnika sa dijabetičnom komom, a izliječit će pacijenta u hipoglikemijskoj komi. Neposredno prije davanja glukoze uzima se uzorak krvi za određivanje glikemije.


Treba započeti terapiju kiseonikom kako bi se odmah ispravila moguća koma izazvana hipoksemijom.

Nalokson 0,5 mg i.v. ,sa ponavljanjem doze na 2-3 min, brzo poništava komu i respiratornu depresiju uslijed predoziranja opijatima , ali zbog kratkog poluživota mogu biti potrebne višestruke doze. Ukoliko do oporavka stanja svijesti ne dođe ni poslije dvije ili tri ponovljene doze mogućnost intoksikacije opijatima je isključena. 

Flumazenil 0,2 mg / min i.v. specifično antagonizira benzodiazepine, ali se rutinski ne daje empirijski jer može ubrzati napade koji su osjetljivi na benzodiazepine. Može biti indiciran u jatrogenoj komi uslijed viška primjene benzodiazepina.


Ako koma nastavi sa primjenom naloksona i dekstroze, treba razmotriti definitivno upravljanje dišnim putevima i disanjem.


Treba pristupiti IV pristupu sa dvije IV linije i agresivno upravljati krvnim pritiskom (posebno hipotenzijom). Kompletan skup vitalnih znakova, uključujući temperaturu i pulsnu oksimetriju, od suštinskog je značaja kako bi se izbjegla propuštena koma komplicirana teškom hipo- ili hipertermijom i hipoksijom. Pristupa se i uvođenju urinarnog katetera i nazogastrične sonde. Imobilizaciju vratne kičme treba održavati ako postoji bilo kakva sumnja na traumu.

 

Nakon sprovedenih navedenih mjera pristupa se detaljnoj dijagnostici uzroka kome a nakon dobijenih rezultata i etiološkoj terapiji.

 

Posebna pažnja se posvećuje njezi komatoznih pacijenata da bi se spriječio nastanak komplikacija. Parenteralna prehrana se započinje ali uz prevenciju aspiracije (npr. podizanje uzglavlja pacijenta), ako je potrebno radi se perkutana endoskopska jejunostoma. Veliku pažnju treba posvetiti njezi kože, zbog mogućeg oštećenja na mjestima najvećeg pritiska i nastanka dekubitusa. Lokalna primjena kapi i masti preporučuje se radi sprečavanja sušenja očne spojnice. Pasivne vježbe uz pomoć fizioterapeuta mogu umanjiti gubitak tjelesne kondicije, a pričvršćivanje ekstremiteta trakama ili dinamičko prekidanje pregibanja može spriječiti nastanak kontraktura.

 

PROGNOZA


Prognoza komatoznih pacijenata varira ovisno o uzroku, trajanju kome i samom pacijentu. Koma koja je posljedica trovanja narkoticima ima visoku stopu oporavka ako se hitno zatraži medicinska pomoć. Kome koje su posljedica povrede glave imaju veću stopu oporavka od kome povezane s nedostatkom kisika. Može biti vrlo teško predvidjeti oporavak kada je osoba u komi. Kao što bismo i očekivali, što je duže osoba u komi, to je prognoza lošija. Bez obzira na to, mnogi se pacijenti mogu probuditi nakon mnogo vremena u komatoznom stanju. Međutim, oni mogu imati značajne smetnje u razvoju.


ZANIMLJIVOSTI



Rezultati zajedničke studije otkrili su kakav utjecaj imaju poznati glasovi - roditelja, braće i sestara koji pacijentu pričaju poznate priče pohranjene u dugotrajnoj memoriji. Oni pacijenti koji su čuli poznate priče koje su članovi porodica ponavljali četiri puta dnevno tokom šest sedmica, putem snimaka puštenih preko slušalica, znatno su se brže oporavili i imali bolji oporavak u odnosu na pacijente koji nisu čuli priče, prenosi studija. "Vjerujemo da slušanje tih priča vježba dijelove mozga odgovorne za dugotrajna sjećanja. Kao rezultat toga, pacijenti u komi mogu se lakše probuditi, postati svjesniji svog okruženja i početi reagovati na razgovore i upute. Poznati tretman glasova takođe koristi porodicama. Članovi porodica se osjećaju bespomoćno i bez kontrole kada je voljena osoba u komi a ovo im daje osjećaj kontrole nad oporavkom pacijenta i šanse da budu dio liječenja." Nikada ne gubite nadu.

 

Bio je to jedan kratak članak o osnovnim tezama vezanim za stanje kome. Opširnije i detaljnije ćemo neki drugi put.

 

 

REFERENCE:

 

1.    https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coma/diagnosis-treatment/drc-20371103

2.    http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/neurologija/stupor-i-koma

3.    Diferencijalna dijagnoza poremećaja svijesti Mudrovčić, Monika Master's thesis / Diplomski rad 2016 Degree Grantor / Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: University of Zagreb, School of Medicine / Sveučilište u Zagrebu, Medicinski fakultet Permanent link / Trajna poveznica: https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:105:208175 Rights / Prava: In copyright

4.    https://radiopaedia.org/articles/subdural-haemorrhage?lang=us

5.    Neurologija za studente medicine, Vladimir Kostić, Medicinski fakultet Beograd, 2018.

6.    https://www.webmd.com/brain/coma-types-causes-treatments-prognosis , Reviewed by Christopher Melinosky on September 14, 2020

7.    https://www.webmd.com/brain/coma-types-causes-treatments-prognosis

8.    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28187795/

9.    https://www.nm.org/healthbeat/medical-advances/family-voices-coma-care

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2719522/

Prva laboratorijska analiza krvi za ranu dijagnozu glioblastoma

By Eldar Pezer • 07 Feb, 2024
Britanski naučnici razvili su prvu laboratorijsku analizu krvi koja može otkriti određene vrste malignih tumora mozga. Trenutno ne postoje neinvazivni ili neradiološki testovi za neoplazme mozga. Ovaj jednostavan test bi mogao smanjiti potrebu za invazivnim operacijama koje se trenutno koriste za postavljanje dijagnoze nekih tumora mozga, što bi moglo omogućiti ranije otkrivanje bolesti i time ubrzati terapiju i potencijalno povećati stopu preživljavanja pacijenata sa jednim od najsmrtonosnijih oblika malignih tumora mozga. Onkolozi, kao i neurolozi pozdravili su ovaj napredak, rekavši da je test jeftin i da bi ga bilo lako primijeniti u kliničkoj praksi. Specijalisti ističu da bi ovakva dijagnostička procedura bila posebno korisna za pacijente sa "nedostupnim" ili teško dostupnim tumorima mozga, kojima bi rana dijagnoza i terapija uveliko poboljšala prognozu. Naučnici iz Centra izvrsnosti za istraživanje tumora mozga (Brain Tumour Research Centre of Excellence), koji vode Imperial College London i Imperial College Healthcare NHS Trust, proveli su prve studije kako bi procijenili da li test može tačno otkriti glijalne tumore, uključujući: glioblastom (GBM), najčešće dijagnostifikovan tip visoko malignih tumora mozga kod odraslih; astrocitoma i oligodendroglioma. Otkrili su da je test imao "visoku analitičku osjetljivost, specifičnost i preciznost", prema studiji objavljenoj u International Journal of Cancer. Naučnici se sada nadaju da će provesti daljnje studije u Velikoj Britaniji kako bi potvrdili rezultate, ako budu uspješni, očekuje se da bi pacijenti mogli imati koristi od novog testa već za dvije godine. „TriNetra-Glio“ je nalaz krvi razvijen uz financijsku pomoć „Datar Cancer Genetics“. Koristi mehanizam koji izoluje glijalne ćelije koje su se odvojile od tumoroznog tkiva, koje se nalaze u cikulaciji, identifikacijom glija u cirkulaciji (circulating glial cells (CGCs)), test je visoko specifičan (100%) i analitički senzitivan (95%), za glijalne malignitete (GLI-M) i može diferencirati različite graduse (II–IV) i podtipove. Bez obzira na spol, godine, najčešće lijekove ili druge serumske faktore. Izolovane ćelije se zatim identifikuju pomoću flourescentne immunohistohemije.

Svjetski dan borbe protiv raka

By Ajla Sadović • 04 Feb, 2024
Uvod Svake godine od raka umire oko deset miliona ljudi, što je više od HIV/AIDS-a, malarije i tuberkuloze zajedno. To je uzrok svake šeste smrti i jedan od najvećih zdravstvenih problema u svijetu. S našim trenutnim znanjem, vjerujemo da se barem jedan od tri slučaja raka može spriječiti. Pušenje, izlaganje suncu, loša prehrana, konzumiranje alkohola i neadekvatna tjelesna aktivnost značajni su čimbenici rizika koji se mogu modificirati. Naše vrijeme za djelovanje je sada! #worldcancerday 

Lemierrov sindrom

By dr. Almedina Spiljak • 23 Jan, 2024
Lemierrov sindrom je rijetka komplikacija orofaringealnih infekcija, koja podrazumjeva širenje infekcije na lateralne zidove ždrijela uz posljedični razvoj septičnog tromboflebitisa unutrašnje jugularne vene. Etiologija Najčešći uzrok nastanka ovog sindroma su bakterije, konkretno bakterija Fuscobacterium necrophorum, koja je uzročnik u čak 57% slučajeva. Pomenuta bakterija je inače sastavni dio normalne bakterijske flore orofarinksa, gastrointestinalnog kao i genitourinarnog trakta žena. Mikroorganizmi koji također mogu dovesti do razvoja Lemierrovog sindroma su Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, GAS i druge beta-hemolitičke streptokoke, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Arcanobacterium haemolyticum, Klebsiella pneumoniae, Eikenella corrodens, Enterococcus sp., Proteus sp., i Bacteroides sp. Epidemiologija Incidenca Lemierrovog sindroma u vremenu prije otkrića i primjene antibiotika je bila iznimno visoka. U prilog tome govori i podatak da je prije ere antibiotika stopa mortaliteta iznosila 90%, a da se upotrebom antibiotika spustila na 4-12%. Patofiziologija Lemierrov sindrom se gotovo bez izuzetka javlja kod pacijenata, koji su prethodno bili u potpunosti zdravi i nisu bolovali ni od kakvih hroničnih bolesti. Tri su glavna stadija sindroma: 1. infekcija 2. invazija u okolno tkivo 3. metastatsko širenje bakterija u druge organe Za razvoj infekcije neophodno je oštećenje sluznice kroz koju je omogućen daljnji prodor patogena, jer je poznato da Fuscobacterium necrophorum ne invadira neoštećenu, zdravu sluznicu. Postojanje prethodne infekcije, doprinosi razvoju pogodnih uvjeta za nastanak sekundarne infekcije. Nakon oštećenja sluznice, patogen se širi u okolna tkiva, parafaringelani prostor te meka tkiva vrata, a daljnjim napredovanjem infekcija zahvata unutrašnju jugularnu venu, invadira njenu stijenku, uzrokujući krvarenje te u skladu s tim i koagulaciju, što dovodi do stvaranja trombotske mase unutar vene. Najčešći ishod nastale situacije je fragmentacija tromba te stvaranje embolusa. Oslobađanje tih embolusa u sistemsku cirkulaciju rezultira diseminacijom Fuscobacterium necrophorum u pluća, jetru, zglobove, mišiće, bubrege te pleuru. Pluća su najčešće mjesto metastatske infekcije, prisutna u 80% do 97% slučajeva. Lemierrov sindrom najčešće započinje kao orofaringealna infekcija, a rjeđe kao otitis media, parotitis, sinusitits, mastoiditis ili odontogena infekcija. Ostali rijetki uzroci uključuju traumu kao i maligne procese glave i vrata. Klinička slika Kliničku sliku karakterizira pojava općih i lokalnih simptoma. Opći simptomi i znaci su groznica, malaksalost, povećani limfni čvorovi, otok vrata, dehidracija, glavobolja i mučnina. U početnoj fazi bolesti lokalni simptomi ovise o samoj primarnoj infekciji. Najčešće je to tonzilofaringitis, ali može biti i sinusitis, otitis, parotitis, mastoiditis, odontogena infekcija, povrede u području glave i vrata te maligni procesi. Povišena temperatura najčešći je nalaz kliničkog pregleda, koji je prisutan u 92% do 100% slučajeva. Atipična klinička slika se može prezentirati epi napadima i sljepilom. Dijagnoza Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkog pregleda, mikrobioloških pretraga te radioloških snimaka. Kliničko postavljanje dijagnoze započinje kliničkim pregledom, a potom uzimanjem uzoraka krvi za laboratorijske analize te hemokulture. U krvnoj slici se mogu naći leukocitoza, povišen CRP, povišena sedimentacija eritrocita, trombocitopenija , a u slučaju postojanja abnormalne funkcije jetre povišen bilirubin. U slučaju pojave tegoba vezanih za pluća, koje ukazuju na metastatsko širenje infekcije, mogu se uraditi i RTG ili CT snimak pluća . U dijagnozi tromboze vene jugularis interne nam može pomoći ultrazvučni pregled vrata. Tretman Terapija Lemierrovog sindroma može biti antibiotska, antikoagulantna ili pak hirurška. Prvi lijek izbora kada su u pitanju antibiotici jesu penicilini, dok su alternative cefalosporini, metronidazol i klindamicin. U terapiji je preporučena i kombinacija penicilina i metronidazola , budući da se razvojem infekcije u parafaringealnom područuju vrata stvaraju uslovi povoljni za anerobne bakterije, a metronidazol ima veliku učinkovitost upravo na te mikroorganizme. Antibiotici se u početku terapije primjenjuju intravenski , dok prelazak na oralnu primjenu zavisi od brzine oporavka ili dok pacijent ne postane afebrilan. Predloženo trajanje terapije je u prosjeku oko 3-6 sedmica , u skladu sa pacijentovim odgovorom na terapiju. Spori odgovor na antibiotsku terapiju može nastati kao posljedica toga da su veće nakupine gnoja na mjestima, koja ne podliježu drenaži. Druga je mogućnost da se infekcija nalazi na mjestu gdje je penetracija antibiotika slaba, a treća je rezistencija Fuscobacterium necrophorum na neke antibiotike. Kada je u pitanju antikoagulantna terapija , ista se primjenjuje u slučajevima kada je došlo do potpune tromboze vene, dok se kod djelomičnme tromboze takva terapija izbjegava. Antikoagulatna terapija se također koristi u slučaju kad tromboza uključuje sigmoidni ili kavernozni sinus. Prvi lijek izbora bio bi heparin , a za dugotrajnije liječenje niskomolekularni heparin. Ovaj tip terapije još uvijek je kontroverzan, jer postoji opasnost od pojave krvarenja. Hirurški dio terapije sastoji se od drenaže apscesa. Literatura 1. Habib S, Rajdev K, Siddiqui AH, Azam M, Memon A, Chalhoub M. Septic emboli of the lung due to Fusobacterium necrophorum, a case of Lemierre’s syndrome. Respir Med Case Rep [Internet]. 2019 Jun 2 [cited 2019 Aug 31];28. 2. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5. 3. Riordan T, Wilson M. Lemierre’s syndrome: more than a historical curiosa. Postgrad Med J. 2004;80(944):328–34. 4. Colbert C, McCormack M, Eilbert W, Bull L. Lemierre Syndrome as a Complication of Laryngeal Carcinoma. Clin Pract Cases Emerg Med. 2018;2(1):78–81. 5. Allen BW, Bentley TP. Lemierre Syndrome. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2019 6. Osowicki J, Kapur S, Phuong LK, Dobson S. The long shadow of Lemierre’s syndrome. J Infect. 2017;74(17): 47–53. 7. Scopel Costa B, Filipe da Paz Scardua E, Loss dos Reis W, Nascimento Silva D, Rangel Pereira TC, Vaz SL, et al. Thoracic pain associated with an odontogenic infection: an unusual Lemierre’s syndrome. Spec Care Dentist. 2019;39(4):441–5.

Pertussis – Veliki kašalj

By dr. Belma Muratović • 19 Jan, 2024
Veliki kašalj (pertussis) je infektivno oboljenje respiratornog sistema izazvano bakterijom Bordetella pertussis . Bordetella pertussis je gram negativna bakterija koja je specifično patogena za ljudsku vrstu. Ona se prikači za trepljasti epitel respiratornog sistema gde luči različite toksine, uključujući i Pertussis toksin, koji izazivaju paralizu treplji, zapaljenje i otežano izbacivanje sekreta iz disajnih puteva. Klinička slika Inkubacioni period obično traje od 7-10 dana i klinička slika kod odojčadi i male dece prolazi kroz 3 stadijuma . Svaki stadijum traje od 1-3 nedelje, a većina pacijenata se oporavlja 2-3 meseca. Težina kliničke slike je različita i dominiraju različiti simptomi u zavisnosti od slučaja. Kataralni stadijum: oboleli često imaju normalnu telesnu temperaturu, malaksalost, bol u grlu, rinoreju, suzenje, kijanje i blagi progresivni suvi kašalj. U ovom stadijumu lekari često zanemaruju dijagnozu velikog kašlja jer ovi znaci i simptomi oponašaju one kod drugih virusnih infekcija. Paroksizmalni stadijum: oboleli imaju napade intenzivnog i jakog kašlja (5 do 10 paroksizama) koji traju nekoliko minuta i povezani su sa cijanozom, proptozom oka, izbočenjem jezika, salivacijom, stvaranjem guste oralne sluzi, suzenje očiju. U ovoj fazi se manifestuje klasičan znak pertusisa, inspiratorni urlik. Paroksizmi kašlja mogu biti posledica dejstva toksina ili stvrdnjavanja sluzi koja se teško uklanja iz traheje, bronhija ili bronhiola. Paroksizmi mogu biti izazvani stimulusima kao što su plač, smeh i jedenje. Takvi paroksizmi se često javljaju noću i učestalost se povećavaju tokom prve 1 do 2 nedelje ove faze, sa postepenim opadanjem nakon toga. U paroksizmalnoj fazi, pacijenti takođe mogu iskusiti povraćanje (posttusivno povraćanje), umor i respiratornu iscrpljenost.The Rekonvalescentni stadijum: paroksizmi kašlja se povlače po učestalosti, trajanju i težini. Međutim, blagi, hronični, neparoksizmalni kašalj može trajati do 6 nedelja. Kod dece koja su imala klasični tip pertusisa, paroksizam kašlja se može ponoviti ako dete dobije drugu virusnu infekciju. Adolescenti i odrasli imaju znakove i simptome slične onima kod novorođenčadi i dece, ali blaže. Komplikacije: Odloženo kliničko prepoznavanje velikog kašlja će verovatno dovesti do kliničkih komplikacija i posledica. Mala deca su u najvećem riziku od ozbiljnih posledica, kao što su respiratorna insuficijencija i smrt. U SAD-u više od polovine dece kojima je dijagnostikovan veliki kašalj su hospitalizovana, a kao komplikaciju imaju apneu, upalu pluća, konvulzije ili plućnu hipertenziju. Lakše komplikacije su zapaljenje srednjeg uva, sinusitis, gubitak u telesnoj masi, sinkopa, prelomi rebara, urinarna inkotinencija, koinfekcija virusom (RSV, influenca A i B, rinovirus). Dijagnostika : Vrlo često, klinička slika i dobro uzeta anamneza nisu dovoljni za postavljanje dijagnoze velikog kašlja. Blago povećanje broja leukocita i izražena limfocitoza su klasični markeri velikog kašlja i pokazalo se kao korisni pokazatelji bolesti ako se posmatra sa tipičnim simptomima ili pozitivnim mikrobiološkim testom. Zlatni standard je kultura brisa grla , ali je problem što su potrebne posebne hranljive podloge i što se na rezultat čeka 7-10 dana. Bris grla je najbolje uzeti u ranom stadijumu bolesti (kataralnoj fazi). PCR je brzo sredstvo za laboratorijsku dijagnozu u okolnostima u kojima je verovatnoća pozitivne kulture niska- u kasnijim stadijumima bolesti. Serologija nam takođe može pomoći, jer prirodna infekcija bakterijom B. pertussis je praćena povećanjem serumskih nivoa IgA, IgM i IgG antitela na specifični antigen pertusisa, dok primarna imunizacija dece indukuje uglavnom IgM i IgG antitela. Lečenje : Standardni antibiotici za lečenje velikog kašlja su makrolidi . Izazivač je osetljiv na makrolidne antibiotike. Klasično se daju eritromicin i azitromicin. Eritromicin se kod dece daje u dozi 40-50mg/kg/ dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana, a kod odraslih 2g/dnevno podeljeno u 4 doze u periodu od 14 dana. Azitromicin se kod odojčadi mlađih od 6 meseci daje 10mg/kg u jednoj dozi prvi dan, zatim 5mg/kg/dnevno u jednoj dozi od 2-5 dana lečenja. Kod starije dece se daje 10mg/kg/dnevno u jednoj dozi 5 dana, a kod odraslih 500mg dnevno u jednoj dozi prvi dan,a od 2-5 dana 250mg dnevno u jednoj dozi. Daju se i klaritromicin i trimetoprim-sulfametoksazol, čije doziranje možete videti u tabeli (Preuzeto iz Nelson textbook of pediatrics, 20th edition).

Merry Christmas Coronary

By Eldar Pezer • 30 Dec, 2023
Merry Christmas Coronary je pojava koju karakteriše povećanje smrtnosti od srčanih bolesti tijekom zimskih praznika, posebno oko Božića i Nove godine. Istraživanja su pokazala da je u SAD-u broj smrtnih slučajeva od ishemijske srčane bolesti za oko trećinu veći u decembru i januaru nego u ljetnim mjesecima. Ovaj fenomen nije povezan samo s hladnijim temperaturama, jer se javlja i u područjima s blagom klimom, kao i na južnoj hemisferi gdje je decembar ljetni mjesec. Mogući uzroci Merry Christmas Coronary su stres, prejedanje, nedostatak vježbanja, zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja tijekom praznika. Stres može povećati krvni pritisak, ubrzati rad srca i potaknuti upalne procese koji mogu oštetiti endotel. Prejedanje može dovesti do pogoršanja holesterola, šećera i triglicerida u krvi, što također može oštetiti krvne žile i povećati rizik od začepljenja koronarnih arterija. Nedostatak vježbanja može smanjiti fizičku kondiciju i otpornost na stres, kao i doprinijeti debljanju i metaboličkom sindromu. Zanemarivanje simptoma i odgađanje liječenja mogu biti fatalni, jer srčani udar može dovesti do smrti. Mnogi ljudi možda ne žele pokvariti praznično raspoloženje ili smetati svojim bližnjima i ignorišu znakove upozorenja kao što su bol u prsima, otežano disanje, znojenje, mučnina ili vrtoglavica. Kako bi se spriječio Merry Christmas Coronary, važno je voditi računa o zdravlju srca tokom cijele godine, ali posebno tijekom praznika. Neki savjeti za zdrave praznike su: - Ograničite unos alkohola, soli, šećera i masnoća - Jedite više voća, povrća, žitarica i ribe - Vježbajte, barem 30 minuta dnevno - Izbjegavajte pušenje i izloženost duhanskom dimu - Naspavajte se dovoljno i opustite se - Potražite podršku od porodice i prijatelja ako se osjećate usamljeno ili depresivno - Uzmite svoje lijekove kao je propisano - Ne ignorišite simptome srčanog udara i potražite hitnu medicinsku pomoć ako se pojave Merry Christmas Coronary je ozbiljan zdravstveni problem koji se može spriječiti ili liječiti ako se poduzmu odgovarajuće mjere. Ne dopustite da vam srce ispašta zbog praznika. Uživajte u nastupajućim danima na zdrav i siguran način.

FIBROMYALGIA

By mr.sci. Đenisa Tatarević Džaferović i mr.sci Demir Džaferović • 30 Dec, 2023
Brojni kliničari se susreću sa pacijentima čiji se hronični rasprostranjeni muskuloskeletni bolovi ne mogu jednostavno objasniti. Fibromialgija je oboljenje koje karakteriše hronična bol muskuloskeletnog sistema koja može biti udružena sa umorom, insomnijom, jutarnjom ukočenosti zglobova, depresijom, anksioznošću te problemima sa pamćenjem i pažnjom. Fibromialgija kao fizičko oboljenje je dugo vremena bila kontraverzna. Razlog tome je što ljekari uprkos tome što prepozaju simptome fibromialgije kao ozbiljne zdravstvene tegobe, etiketiranjem pacijenata ovom dijagnozom potencijalno mogu dodatno opteretiti resurse zdravstvenog sistema. Međutim, dokazi upućuju na suprotno. Kada pacijenti sa ovim stanjem dobiju adekvatnu dijagnozu smanjuje se broj uputnica, dijagnostičkih pretraga i drugih intervencija. Prevalenca Procjenjuje se da oko 2 do 3% svjetske populacije boluje od fibromialgije. Ranije se smatralo da je fibromialgija oboljenje koje se isključivo javlja kod žena. Međutim, novija istraživanja su dokazala da muškarci također obolijevaju od ovog stanja. Sa novijim kliničkim smjernicama i istraživanjima prevalenca proporcija dijagnosticiranih žena pada sa nekadašnjih 95% na 60% na globalnom nivou. Etiologija Uzrok oboljenja je u potpunosti nepoznat. Istraživani su brojni neurotransmitori, hormoni te peptidi koji bi potencijalno mogli biti povezani sa patogenezom fibromialgije, ali još uvijek ne postoji sigurno objašnjenje koje stoji iza ovog stanja. Smatra se da kombinacija bioloških, psiholoških i socijalnih faktora imaju velik utjecaj na razvoj i intenzitet ovog stanja. Klinička slika Fibromialgija iako je zastupljena u oba pola, ipak je malo češća kod žena. Javlja se između 30 i 60 godine života. Pacijenti se žale na dugotrajne bolove širom cijelog tijela koji relativno slabo reaguju na anlgetike. Iscrpljenost je česta i javlja se nakon minimalnih napora i aktivnosti. Insomnia kao i drugi problemi sa spavanjem su vrlo često prisutni kod ovih pacijenata. Oko 20% pacijenata koji boluju od fibromialgije imaju udružene psihičke tegobe najčeće u vidu depresije i anksioznosti.

Fiziološki šumovi kod dece

By dr. Belma Muratović • 17 Dec, 2023
Fiziološki (funkcionalni) šumovi najčešće nastaju na mestima povezivanja struktura nesrazmernih po veličini. Ovako nastao poremećaj protoka može izazvati vibriranje mekotkivnih struktura, što dovodi do nastanka šuma. Procenjuje se da se kod oko 80% dece u nekom razdoblju života može čuti funkcionalni šum na srcu. Nazivaju se i šumovima zdravog srca. Osnovne karakteristike funkcionalnih šumova su da su sistolni ili kontinuirani, a nikad dijastolni, intenzitet im nije veći od III stepena , nisu udruženi sa pojavom trila, nižeg su ili srednjeg tonaliteta i mogu imati muzikalan karakter . Svi funkcionalni šumovi se pojačavaju u anemiji, ležećem položaju, naporu i pri povišenoj telesnoj temperaturi odnosno u uslovima koji povećavaju udarni volumen srca . Svi fiziološki šumovi su praćeni urednim EKG zapisom i urednim ultrazvukom srca. Najčešći funkcionalni šum kod dece je vibratorni (Still-ov) šum . To je kratak ejekcioni muzikalni sistolni šum, nižeg ili srednjeg tonaliteta, intenziteta I-III stepena. Ovaj šum nastaje na početku ili u sredini sistole, lokalizovan je duž leve ivice sternuma sa ograničenom propagacijom i znatno je glasniji u ležećem, a slabiji u sedećem položaju. Najčešće se javlja kod dece uzrasta 3-7 godina.

Historija je sada: odobrena prva CRISPR-Cas9 genska terapija za anemiju srpastih ćelija i β-talasemiju

By Eldar Pezer • 10 Dec, 2023
Ovaj časopis je prije nešto više od dvije godine sa interesovanjem pisao o potencijalu CRISPR-Cas9-a ( članak ). Danas nastavljamo pisati o ovom historijskom terapijskom modalitetu, čija važnost je potvrđena dodjelom Nobelove nagrade 2020.g. Emmanuelle Charpentier i Jennifer Doudni za „razvoj prezicne tehnologije uređivanja genoma“. Nevjerovatna je činjenica da Science 2008. piše: „Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A” *, a da nakon samo 15 godina imamo odobrenu terapiju o kojoj autor tada govori. 16. novembra ove godine agencija za lijekove Ujedinjenog Kraljevstva (MHRA) odobrila je terapiju koja se temelji na modifikaciji ekspresije gena koji diktiraju dvije rijetke hemoglobinopatije: anemiju srpastih ćelija i β-talasemiju . Terapija je nazvana Casgevy i prvi put koristi naprednu molekularnu tehnologiju poznatu kao CRISPR . U redovima koji slijede objasniti ćemo je CRISPR, kako radi Casgevy nastavljajući rad kolege Kosijera koji je pisao u ovom časopisu. CRISPR je skraćenica od C lustered R egularly I nterspaced S hort P alindromic R epeats, a u svojoj osnovi je ponovljena kratka sekvenca nukleotida koje se nalaze u genomima prokariota npr. bakterija. Te sekvence su izvedene iz DNK patogena, npr. virusa koji su ranije inficirali bakterije i služe za zaštitu bakterija od budućih infekcija istim patogenima. Bakterije mogu prepoznati i izrezati DNK virusa pomoću posebnih enzima koji se zovu CRISPR-asocirani proteini (Cas). Time vrše ključnu ulogu u antiviralnom odgovoru. Jedan od najpoznatijih i najčešće korištenih enzima je Cas9, CRISPR-Cas9 je postao široko korišten alat za uređivanje genoma u mnogim organizmima pa i kod ljudi. Ova tehnologija je postala poznata široj zajednici nakon što je 2018. godine, He Jiankui, ljekar iz Kine objavio da su rođene prve bebe imune na HIV . Implatirao je 2 embrija sa izmjenjenim CCR5 genom. Rođene su tri bebe koje su danas zdrave dok je He isključen iz naučne zajednice odslužio trogodišnju zatvorsku kaznu. Popularizaciji CRISPR-Cas9 je pridonio i dokumentarac Human Nature. Uređivanje genoma predstavlja promjenu sekvence DNK u ćeliji i koristi za ispravljanje grešaka u genima koji uzrokuju bolesti, dodavanje novih funkcija ili karakteristika, ili istraživanje uloge gena u biologiji i medicini. CRISPR-Cas9 radi tako što koristi molekulu RNK koja služi kao vodič za pronalaženje i ciljanje određenog dijela DNK u genomu. Kada Cas9 dođe do ciljanog mjesta, on reže oba lanca DNK i omogućava umetanje, brisanje ili zamjenu dijelova DNK. Ovaj proes se naziva genska terapija . Casgevy je genska terapija koja koristi CRISPR-Cas9 za liječenje anemije srpastih ćelija i β-talasemije, dvije nasljedne bolesti krvi koje su uzrokovane mutacijama u genima koji kodiraju hemoglobin. Casgevy se primjenjuje tako što se uzmu heatopoeetične multipotentne matične ćelije iz koštane srži pacijenata i koriste CRISPR-Cas9 za uređivanje gena BCL11A koji sprječava proizvodnju oblika hemoglobina koji se stvara samo u fetusima, zvanog fetalni hemoglobin (HbF) . Fetalni hemoglobin ima veći afinitet za kisik u odnosu na odrasli hemoglobin (HbA). Modifikacijom ekspresije ovog gena, Casgevy omogućava proizvodnju fetalnog hemoglobina, koji se ne odlikuje patologijom hemoglobina kao kod ljudi s anemijom srpastih ćelija ili β-talasemijom. Fetalni hemoglobin je ključni mehanizam koji se može koristiti u budućim terapijama anemije srpastih ćelija i beta-talasemijje. Prije nego što se genski modifikovane matične ćelije vrate u koštanu srž potrebno je da se za to steknu uslovi, a oni jesu da se domaćin pripremi kako bi se spriječilo odbacivanje (graft vs host) od strane imunološkog sistema te spriječile autouimune i aloimune bolesti koje bi mogle slijediti nakon ovakvih transplantacija. Nakon pripreme pacijenta, genski uređene matične ćelije se vraćaju u tijelo putem infuzije, slične transfuziji krvi. Mijeloidne matične ćelije onda koloniziraju koštanu srž i počinju proizvoditi crvena krvna zrnca koja sadrže fetalni hemoglobin. Casgevy je prva odobrena terapija za uređivanje gena koja koristi CRISPR-Cas9 tehnologiju i predstavlja veliki korak naprijed kako za hematologiju tako i za gensku i CRISPRtehnologiju. Nakon što je odobrena u Ujedinjenom Kraljevstvu, očekuje se da će biti odobrena i u drugim zemljama, prije svega u SAD-u. Objava odluke FDA je najavljena za 8 decembar. Iskreno se radujem danu kada će genska terapija biti mogućnost u našoj domovini. *Vijay G. Sankaran et al. Human Fetal Hemoglobin Expression Is Regulated by the Developmental Stage-Specific Repressor BCL11A.Science 322,1839-1842(2008).DOI: 10.1126/science.1165409 Literatura: 1. The First CRISPR Drug: Vertex Pharmaceuticals’ Casgevy Wins U.K. Approval for Sickle Cell Disease (genengnews.com) 2. Scientist who edited babies’ genes says he acted ‘too quickly’ | Gene editing | The Guardian

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV)

By dr. Barabara Knežević • 01 Dec, 2023
Virus humane imunodeficijencije (HIV) je retrovirus. Restrovirusi su RNA virusi čije je glavno obilježje sposobnost umnažanja (replikacije) mehanizmom reverzne transkripcije kojim nastaje kopija DNA koja se ugrađuje u genom stanice domaćina. Svijetu su poznata dva tipa HIV-a: HIV-1 i HIV-2. Uzročnik većine infekcija je HIV-1, ali značajan udio infekcija uzrokuje i HIV-2 - osobito u dijelovima zapadne Afrike. Epidemiologija Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) procjenjuje da je 2022. oko 39 milijuna ljudi diljem svijeta, uključujući 1,5 milijuna djece (< 15 godina), živjelo s HIV-om – od toga 53% bile su žene i djevojke. U 2022. novozaraženih je bilo približno 1,3 milijuna. Među osobama koje žive s HIV-om u 2022., otprilike 86% je znalo svoj HIV status, a 76% je pristupilo liječenju. Oko 630 000 ljudi umrlo je od bolesti povezanih s AIDS-om, u usporedbi s 2,0 milijuna 2004. i 1,3 milijuna 2010. godine. Zahvaljujući međunarodnim naporima, od 2022. procjenjuje se da je 29,8 milijuna ljudi koji žive s HIV-om imalo pristup antiretrovirusnoj terapiji (u usporedbi sa 7,7 milijuna u 2010.), dramatično smanjujući smrtnost i prijenos u mnogim zemljama. Prijenos HIV infekcije Putevi prijenosa virusa su nezaštićeni spolni odnos sa neliječenom HIV inficiranom osobom (u najveći rizik se svrstava nezaštićeni analni spolni odnos zbog najosjetljivije sluznice, a kao rjeđi načini prijenosa slijede vaginalni i oralni), korištenje igala i ostalog pribora za injektiranje droga koje je prethodno koristila osoba koja je inficirana HIV-om, primanje neprovjerene transfuzije krvi, organa i stanica zaražene osobe (danas je rizik vrlo mali jer se svi darivatelji krvi, organa i tkiva prethodno testiraju na HIV, sifilis i hepatitis C), s neliječene HIV pozitivne majke na njezino dijete tijekom trudnoće, poroda i dojenja. Tjelesne tekućine kao što su slina, suze i znoj, ne sadrže virus u količini dovoljnoj za nastanak zaraze. Dokazano je da osobe s HIV infekcijom liječene antiretrovirusnom terapijom, koje imaju nemjerljive količine virusa u krvi, ne prenose virus spolnim putem svojim partnerima. Patofiziologija HIV infekcije Cijeli proces odvija se u limfocitima T u koje virus prodire pomoću CD4 molekula i kemokinskih receptora za koje će se vezati. Nakon pričvršćivanja, HIV RNA i pripadajući enzimi otpuštaju se u stanicu domaćina. Za početak virusne replikacije nužno je postojanje reverzne transkriptaze - RNA ovisna DNA polimeraza. Ona kopira HIV RNA, proizvodeći potom provirusnu DNA. Ovaj mehanizam kopiranja sklon je greškama, što rezultira čestim mutacijama, a time i novim genotipovima HIV-a. Na taj se način olakšava stvaranje različitih oblika virusa koji se mogu oduprijeti kontroli imunološkog sustava domaćina i antiretrovirusnih lijekova. Provirusna DNA potom ulazi u jezgru stanice domaćina i integrira se u DNA domaćina. Cijeli proces ulaska i integracije odvija se pomoću HIV enzima - integraze. Sa svakom staničnom diobom, integrirana provirusna DNA se udvostručuje zajedno s DNA domaćina. Nakon toga, provirusna HIV DNA može se prepisati u HIV RNA i prevesti u HIV proteine, kao što su glikoproteinske ovojnice 41 i 120. Ovi HIV proteini se sastavljaju u HIV virione na unutarnjoj membrani stanice domaćina i pupaju sa površine stanice unutar ovojnice modificirane ljudske stanične membrane. Svaka stanica domaćina može proizvesti tisuće viriona. AIDS je rezultat kontinuirane i dosljedne replikacije HIV-a. Velika brzina replikacije HIV-a i visoka učestalost transkripcijskih pogrešaka pomoću HIV reverzne transkriptaze rezultiraju mnogim mutacijama, povećavajući mogućnost stvaranja sojeva otpornih na imunitet domaćina i lijekove. Klinička slika Na samom početku primarna HIV infekcija može biti asimptomatska ili uzrokovati prolazne nespecifične simptome (akutni retrovirusni sindrom). Akutni retrovirusni sindrom obično počinje unutar 1 do 4 tjedna od infekcije i traje 3-14 dana. Neki od simptoma su groznica, malaksalost, umor, grlobolja, artralgija, generalizirana limfadenopatija i septički meningitis. Ponekad, zbog svoje sličnosti, simptomi mogu podsjećati nadruge bolesti, npr. infektivne mononukleoze ili nespecifičnog virusnog sindroma. ​Nakon što prvi simptomi nestanu, većina pacijenata, čak i bez liječenja, nema simptome ili ima samo nekoliko blagih, povremenih, nespecifičnih simptoma. Simptomi tijekom ovog relativno asimptomatskog razdoblja mogu biti posljedica izravno HIV-a ili oportunističkih infekcija. Najčešći su limfadenopatija, bijeli plakovi zbog oralne kandidijaze, herpes zoster, proljev, umor, vrućica s povremenim znojenjem itd. Asimptomatske, blage do umjerene citopenije (npr. leukopenija, anemija, trombocitopenija) također su česte. Sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS) AIDS se definira kao HIV infekcija s jednim ili više od sljedećeg: · Jedna ili više bolesti koje definiraju AIDS · Broj CD4+ T limfocita < 200/mcL · Postotak CD4+ stanica od ≤ 14% od ukupnog broja limfocita Bolesti koje definiraju AIDS uključuju: · Ozbiljne oportunističke infekcije · Određeni karcinomi (npr. Kaposijev sarkom, ne-Hodgkinov limfom ) za koje je predisponirana neispravna stanično posredovana imunost · Neurološka disfunkcija · Sindrom iscrpljivanja Dijagnoza i dijagnostički testovi Otkrivanje antitijela na HIV osjetljivo je i specifično osim tijekom prvih nekoliko tjedana od infekcije. Taj period naziva se "razdoblje prozora" akutne HIV infekcije. Međutim, HIV p24 antigen (osnovni protein virusa) već je prisutan u krvi tijekom većeg dijela tog vremena i može se otkriti analizama. Trenutačno se preporučuje imunotest kombinacije antigen/antitijelo 4. generacije - otkriva antitijela na HIV-1 i HIV-2, kao i p24 HIV antigen. Ukoliko je rezultat testa pozitivan, radi se analiza za razlikovanje HIV-1 i HIV-2 i analiza HIV RNA pomoću ELISA-e ili Western blot-a. Testovi na licu mjesta pomoću krvi ili sline mogu se obaviti brzo i jednostavno, omogućujući testiranje u različitim okruženjima i trenutno izvještavanje pacijenata. Pozitivni rezultati ovih brzih testova trebali bi se potvrditi standardnim krvnim testovima (npr. ELISA sa ili bez Western blota) u zemljama s velikim resursima i ponavljanjem s jednim ili više drugih brzih testova u zemljama s visokim opterećenjem HIV-om. Negativne testove nije potrebno potvrditi. Liječenje Kada govorimo o liječenju HIV infekcija, postoje dvije mogućnosti: kombinacije antiretrovirusnih lijekova (antiretrovirusna terapija [ART], koja se ponekad naziva visoko aktivna ART [HAART] ili kombinirana ART [cART]) i kemoprofilaksa oportunističkih infekcija u bolesnika s visokim rizikom. Liječenje ART-om preporučuje se svim pacijentima, jer se komplikacije povezane s bolešću mogu pojaviti čak i kod neliječenih pacijenata s visokim brojem CD4+ i jer se toksičnost antiretrovirusnih lijekova smanjila kako su razvijeni novi lijekovi. Opća načela antiretrovirusne terapije · Smanjite razinu HIV RNA u plazmi na nemjerljivu (tj. < 20 do 50 kopija/mL) · Vratiti broj CD4 na normalnu razinu (obnova ili rekonstitucija imunološkog sustava) Prevencija Cjepiva protiv HIV-a jako je teško razviti jer površinski proteini HIV-a lako mutiraju, što rezultira ogromnom raznolikošću antigenskih tipova. U ovom trenutku ne postoji učinkovito cjepivo protiv AIDS-a. Mala je vjerojatnost da se HIV-om zarazite nekim nesretnim slučajem na koji niste mogli utjecati, a mnogo veća da infekciju dobijete zbog rizičnog ponašanja. Najvažnije preventivne mjere su: izbjegavanje seksualnih odnosa izvan veze temeljene na uzajamnom povjerenju, pravilna uporaba kondoma, izbjegavanje korištenja droge intravenozno, izbjegavanje seksualnih odnosa u stanju opijenosti alkoholom ili drogama koji smanjuju sposobnost rasuđivanja i povećavaju vjerojatnost neodgovornog spolnog ponašanja, korištenje mjera zaštite i zaštitne opreme (rukavice, naočale, maske i dr.) prilikom rukovanja krvlju, organima ili tjelesnim izlučevinama u profesionalnom doticaju s potencijalno zaraženim osobama i materijalom. Postekspozicijska profilaksa (PEP) Preventivni tretman je indiciran nakon: · Prodorne ozljede koje uključuju krv zaraženu HIV-om (obično ubodi iglom) · Teška izloženost sluznice (oka ili usta) zaraženim tjelesnim tekućinama kao što su sperma, vaginalne tekućine ili druge tjelesne tekućine koje sadrže krv (npr. amnionska tekućina) Cilj je započeti PEP što je prije moguće nakon izlaganja ako je profilaksa opravdana. CDC preporučuje pružanje PEP unutar 24 do 36 sati nakon izlaganja; dulji interval nakon izlaganja zahtijeva savjet stručnjaka. Literatura: 1. Justiz Vaillant AA, Gulick PG. HIV and AIDS Syndrome. 2022 Sep 20. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan–. PMID: 30521281. 2. Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nat Rev Dis Primers. 2015 Oct 1;1:15035. 3. Maartens G, Celum C, Lewin SR. HIV infection: epidemiology, pathogenesis, treatment, and prevention. Lancet. 2014;384(9939):258-271. 4. https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/human-immunodeficiency-virus-hiv/human-immunodeficiency-virus-hiv-infection

HPV INFEKCIJA I VAKCINACIJA

By Sandra Stanisavljevic • 26 Nov, 2023
Znamo da su danas sve češće polno prenosive bolesti upravo zbog toga što sve više mladih stupa u rane seksualne odnose bez primene zaštite uz minimalnu prosvećenost o mogućim infekcijama. U ovom članku ćemo objasniti šta je HPV infekcija i kako se zaštititi od mogućnosti pojave. HPV ili humani papiloma virus se prenosi seksualnim kontaktom, infekcija nastaje tokom vaginalnog ili analnog seksualnog odnosa. Osoba može dobiti HPV infekciju iako njen partner nema znake ili simptome infekcije, čak i posle više godina od seksualnog kontakta sa inficiranom osobom jer HPV virus osaje latentan u organizmu oko 2 godine. Većina ljudi nije ni svjesna toga da je inficirana nitiznaju da mogu preneti HPVsvom partneru. Znamo da postoji više od 120 tipova HPV od kojih oko 40 mogu uzrokovati genitalne infekcije kod muškaraca i žena. Ovi virusi također mogu dovesti do infekcije sluzokože usta i ždrela. Neki od ovih tipova su i visoko onkogeni pa mogu razviti malignitete kao sto su HPV16 i HPV18. Kao posledica HPV virusa može doći do: - Gentialnih kondiloma (bradavice u predelu genitalija) - Karcinoma cerviksa (grlić materice kod žena) - Orofaringealnog karcinoma (karcinom usne duplje i ždrela) - Karcinoma anusa - Karcinoma vulve i vagine kod žena - Karcinoma penisa kod muškaraca Postavlja se pitanje kako još može da se prenese HPV? Naravno, trudnice, ukoliko su inficirane HPV virusom, mogu infekciju preneti novorodjenčetu prilikom prolaska kroz porodjajni kanal. U tоm slučајu, kod bebe može doći do razvoja rekuretne respiratorne papilomatoze (RRR) , retkog stanja koje se karakteriše pojavom kondiloma u usnoj duplji i ždrelu. Sada da objasnimo šta postižemo imunizacijom i kada je najbolje primeniti vakcinu protiv ovog virusa Vakcinacija je jeftin i efikasan metod za smanjenje rizika od zaraznih bolesti. Po prvi put, dr H. zur Hausen iz Univerziteta u Hajdelbergu u Nemačkoj, 12. februara 1985. otkrio je HPV. Rana prevencija HPV vakcinacijom je siguran i efikasan metod protiv ove bolesti. Tri profilaktičke HPV vakcine s u odobrene za ciljanje visokorizičnih tipova HPV-a i zaštitu protiv poremećaja povezanih sa HPV-om. Ove postojeće vakcine su zasnovane na rekombinantnoj DNK tehnologija i prečišćeni L1 proteini se sklapa da formira prazne ljuske HPV-a. Međutim, terapeutske vakcine se razlikuju od ovih profilaktičke vakcine. Oni su izazvali ćelijski posredovan imunitet protiv transformisanih ćelija, umesto da neutrališu antitela. Druga generacija profilaktičkih HPV vakcina , napravljena od alternativnih virusnih komponenti korišćenjem isplativih proizvodnih strategija, trenutno prolazi kroz klinička istraživanja. Ko i kada treba da primi vakcinu? Naravno, da bi vakcina bila efikasna mora se primiti pre izlaganja HPV-u tj pre stupanja u seksualne odnose. Vakcinu trebaju primiti deca uzrasta od navršenih 9 godina. Tinejdzeri oba pola koji kao deca nisu primili vakcinu mogu da je prime u kasnijem periodu. Osobe ženskog pola mogu da prime vakcinu do 26. godine a muškarci do 21. godine sa tim što muškarci dobijaju kvadrivalentnu vakcinu. Kao i svak a vakcina koja je uvedena kao prevencija odredjenih bolesti i ova vakcina je prošla detaljna dvogodišnja ispitivanja. Za obe HPV vakcine, Gardasil i Cervarix , vrši se neprestano praćenje pojave neželjenih reakcija. U Srbiji, praćenje neželjinih reakcija nakon vakcinacije u nadležnosti je Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije i Instituta za javno zdravlje Srbije. Klinička ispitivanja su pokaala da vakcina pruža skoro 100% zaštitu od prekanceroznih lezija , a kvadrivalentna HPV vakcina i od genitalnih kondiloma izazvanih tipovima kji se nalaze u vakcini. Kada se i zvrši imunizacija može doći do crvenila i otoka na mestu uboda, može se javiti osećaj bola ali su svi ovi simptomi kratkog i prolaznog karaktera. Takodje može se javiti i blaga do umereno povišene temperature koja se kreće u intervalu 37,7-38,8 stepena Celzijusa LITERATU RA https: //z-lib.is/book/hpv-infections https ://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30397675/ http s://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20304221/ Medicinska mikrobiologija, Smilja Kalenić, 2013. Robinsove osnove patologije, V. Kumar, A.K. Abbas, J.C Aster, 2021
Show More
Share by: