INTERAKCIJE FITOPREPARATA S KONVENCIONALNIM LIJEKOVIMA
Ljudski je rod od davnina koristio biljke s ciljem smanjenja boli, poboljšanja i održavanja ravnoteže zdravlja te liječenja bolesti. Svjedoci smo kako donedavna dominacija sintetskih lijekova slabi, a biljke ponovno postaju predmet sve većeg interesa. Primjena fitopreprata u očuvanju zdravlja te prevenciji i liječenju različitih oboljenja u stalnom je porastu. S tim na umu, kao i s činjenicom da biljni pripravci postaju sve popularniji, farmaceuti bi obavezno trebali postavljati pitanja o uporabi ovih proizvoda kao dio prikupljanja medikacijske povijesti. Farmaceut, kao stručnjak za prirodne i sintetske lijekove, može profesionalno djelovati u razvijanju svijesti o potrebi odgovornog i racionalnog samoliječenja fitopreparatima pod stručnim nadzorom. Nadalje, utvrđeno je da će manje vjerojatno pacijenti prijaviti nuspojave biljnih pripravaka, u usporedbi sa sličnim događajima uzrokovanih konvencionalnim lijekovima, vjerojatno zato što smatraju da su te nuspojave manje opasne ili ne smatraju da su nuspojave povezane s biljnim pripravcima, niti da se one trebaju prijaviti zdravstvenim djelatnicima. Zbog pacijentove dominantne percepcije biljnih pripravaka kao potpuno sigurnih, vrlo su učestale pojave samoliječenja i neprijavljivanja uporabe biljnih pripravaka, čak ni kad se uzimaju istovremeno s propisanom farmakološkom terapijom. Također, kao i pri primjeni konvencionalnih lijekova, moguće su nuspojave, interakcije s lijekovima, a u nekim slučajevima su kontraindicirani. Farmaceutski pristup racionalnoj fitoterapiji podrazumijeva i sigurnu primjenu ljekovitih biljnih pripravaka, uzimajući u obzir moguće kontraindikacije i neželjene učinke. Interakcije fitopreparata s lijekovima danas su također prepoznate kao značajan čimbenik rizika koji utječe na ishod terapije i zdravlje pacijenata. Stoga,
RACIONALNA FITOTERAPIJA podrazumijeva primjenu standardiziranih ljekovitih biljnih pripravaka (fitopreparata) s definiranim sastavom i sadržajem terapijski aktivnih tvari , sigurnu primjenu fitotopreparata kojima je neškodljivost dokazana relevantnim znanstvenim metodama, primjenu fitopreparata kojima je učinkovitost potvrđena pretkliničkim i kliničkim istraživanjima (evidence-based), predviđanje i izbjegavanje potencijalnih neželjenih učinaka i interakcija s drugim lijekovima te stručno praćenje i dokumentiranje primjene u praksi. Pri primjeni fitopreparata treba voditi računa o mogućim kontraindikacijama, neželjenim učincima i interakcijama s lijekovima. Unatoč potencijalno štetnim nuspojavama i interakcijama s konvencionalnim lijekovima, biljni pripravci često se uzimaju bez savjetovanja s farmaceutom ili liječnikom. Drugim riječima, pacijenti se sve više okreću samoliječenju. Stoga se upravo nepridržavanje terapije i uzimanje biljnih pripravaka „na svoju ruku“ smatra jednom od glavnih prepreka u postizanju terapijskog cilja. Među zdravstvenim djelatnicima, farmaceuti su, zbog svoje dostupnosti, u odličnom položaju pružiti znanstveno utemeljene informacije i pomoći pacijentima u donošenju ispravne odluke prije početka terapije biljnim pripravkom. Savjetodavna uloga farmceuta očituje se kroz informiranje pacijenta o lijekovima, sudjelovanje pri izboru bezreceptnih (OTC) lijekova za samoliječenje, praćenje farmakoterapije te prepoznavanje interakcija, kontraindikacija i nuspojava. Osim toga, farmaceuti su i najdostupniji zdravstveni djelatnici, ali i posljednji s kojima je pacijent u kontaktu prije početka terapije. Sve u svemu, ljekarnici su u idealnoj poziciji u kojoj mogu pacijentima pružiti znanstveno provjerene informacije i osigurati racionalnu (fito)terapiju.
Aktivna briga o zdravlju trebala bi biti stil života, kako pacijenata tako i zdravstvenih profesionalaca. Stoga je nužno osvijestiti stručnu i širu javnost o ovoj problematici, a podatke o mogućim opasnostima uključiti u programe obrazovanja i trajne edukacije zdravstvenih djelatnika. Biljni pripravci nikako se ne bi smjeli promatrati kao "prirodni" i stoga netoksični, tj. potpuno sigurni, kao što mnogi pacijenti vjeruju. U slučaju da podatci o nekom biljnom proizvodu nisu poznati ili nisu dostupni, iz sigurnosnih razloga valja se pridržavati općenitih preporuka, prema kojima se biljni lijek uzima u razmaku ne manjem od dva sata od primjene konvencionalnog lijeka te se prekida s uzimanjem svih biljnih proizvoda najmanje sedam dana prije planiranog operativnog zahvata. Farmaceuti bi trebali savjetovati pacijente koji uzimaju lijekove uske terapijske širine da istodobno ne uzimaju biljne proizvode, jer u tim uvjetima postoji veliki rizik od nastanka interakcija i posljedičnih nuspojava, uključujući i nedjelotvornost propisane terapije. Danas se interakcije uvelike istražuju te su prepoznate kao značajan čimbenik rizika za ishod terapije i zdravlje pacijenata, budući da, prema istraživanjima, oko 40% pacijenata uz propisanu farmakoterapiju uzima i fitopreparate, a gotovo polovica o tome ne izvješćuje svog liječnika. Povećan rizik od klinički značajnih interakcija fitopreparat-lijek pojavljuje se kod osoba starije dobi i/ili oboljelih od kroničnih bolesti, posebice onih koji uzimaju antikoagulanse, lijekove za kardiovaskularne bolesti, sedative, antidepresive, antidijabetike, citostatike ili imunosupresive. Nadalje, vrlo su opasne interakcije s lijekovima uske terapijske širine, poput varfarina i digoksina. S tim u vezi, ističe se najveća pojavnost interakcija s pripravcima gospine trave, češnjaka, ginkga i ginsenga. Za žene koje su trudne ili dojilje, ne postoje regulatorne smjernice za zaštitu ove populacije i upotrebe fitopreparata općenito se ne preporučuje. Također, nema dokaza koji ukazuju da je uporaba biljnih preparata sigurna kod djece. U EU fitopreparati mogu se registrirati kao biljni lijekovi, tradicionalni biljni lijekovi i kao dodatci prehrani.
BILJNI LIJEK je lijek s primjenom utemeljenom na vlastitim (i dodatno bibliografskim) dokazima o sigurnosti i djelotvornosti (klinički dokazi), lijek sa znanstveno utemeljenom dugotrajnom medicinskom primjenom (djelatne tvari imaju priznatu djelotvornost i prihvatljivu sigurnost primjene tijekom najmanje deset godina u EU) – „well established use”. TRADICIONALNI BILJNI LIJEK je lijek s tradicionalnom medicinskom primjenom (pojednostavljen postupak registracije; bibliografski dokaz o djelotvornosti tradicionalnog biljnog lijeka ili njemu podudarnog lijeka koji je u medicinskoj uporabi najmanje 30 godina u EU). Veliki je dio fitopreparata još uvijek registriran u kategoriji DODATAKA PREHRANI. Statistički gledano 16% bolesnika uzima istovremeno fitopreparate i lijekove, a njih manje od 40% o tome izvještava svog liječnika. Interakcije fitopreparata s lijekovima mogu biti : farmakodinamičke i farmakokinetičke. Iako mehanizmi interakcija nisu dovoljno istraženi, smatra se da najčešće nastaju zbog djelovanja biljnih sastavnica na aktivnost sustava CYP 450 enzima i P-glikoproteina. Interakcijom nazivamo promjenu, pojačanje ili smanjenje, terapijskog učinka određenog lijeka, zbog uzajamnog djelovanja dvaju ili više terapijskih agensa. Interakcije fitopreparata s lijekovima temelje se na istim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim mehanizmima kao i interakcije lijek-lijek.
Farmakodinamičke interakcije pojavljuju se kod istodobne primjene fitopreparata i lijekova koji imaju isti ili antagonistički farmakološki učinak ili nuspojave koje nastaju zbog kompeticije za ista receptorska mjesta ili zbog djelovanja na isti fiziološki sustav. Najčešće se mogu predvidjeti na temelju poznavanja njihove farmakodinamike.
1. Aditivne: fitopreparat potencira djelovanje lijeka (fitopreparat s antiagregacijskim djelovanjem + varfarin)
2. Antagonističke: fitopreparat reducira djelovanje lijeka (fitopreparat koji je antagonist dopaminskih receptora + levodopa).
Farmakokinetičke interakcije nastaju kada fitopreparat utječe na apsorpciju, distribuciju metabolizam ili izlučivanje lijeka te time mijenja njegovu aktivnost (jače ili slabije djelovanje). Nadalje, zabilježena su 34 lijeka koja stupaju u interakciju s fitopreparatima: antitrombotici (varfarin, aspirin), antidepresivi i sedativi (midazolam, alprazolam), anti-HIV (inidavir), za kardiovaskularni sustav (digoksin, nifedipin), imunosupresivi (ciklosporin), citostatici (irinotekan) - većina se primjenjuje oralnim putem, mnogi imaju uski terapijski indeks (varfarin, digoksin, teofilin, ciklosporin), 28 lijekova (82%) su supstrati za različite CYP enzime (CYP3A4 i CYP2C9), 10 lijekova (29 %) su supstrati za P-glikoprotein. Oni lijekovi koji ne stupaju u interakcije s fitopreparatima su ibuprofen i paracetamol. Među opisanim interakcijama, najbrojnije su interakcije s pripravcima GOSPINE TRAVE. Među interakcijama fitopreparata s imunosupresivima ističe se interakcija ciklosporina i gospine trave koja je jedna od najozbiljnijih interakcija fitopreparat-lijek uopće (najbolje dokumentirana). VARFARIN – je kumarinski antikoagulans koji stupa u interakcije s mnogim lijekovima, fitopreparatima i hranom. Varfarin u interakciji sa pripravcima ginka, češnjaka te biljnih pripravaka sa kumarinima rezultirat će aditivnim učinkom te posljedičnim krvarenjem.
Zelen gospine trave - Hyperici herba
Kontroliranim kliničkim studijama dokazana je djelotvornost suhog ekstrakta zeleni gospine pri liječenju blagih do umjerenih depresivnih epizoda te kratkotrajnom liječenju simptoma blagih depresivnih poremećaja. Glavni sastojci zeleni gospine trave su floroglucinski derivati (hiperforin, adhiperforin), naftodiantroni (hipericin, pseudohipericin), flavonoidi, uključujući biflavone (biapigenin, amentoflavon) i procijanidine. Brojna farmakološka istraživanja upućuju na slična farmakološka svojstva suhog ekstrakta gospine trave i sintetskih antidepresiva. Prikazani mehanizmi djelovanja uključuju inhibiciju ponovne pohrane serotonina, noradrenalina i dopamina, porast broja 5-HT1, 5-HT2 i dopaminergičkih receptora u postsinaptičkoj membrani neurona te povećani afinitet vezanja za GABA-ergičke receptore. Ako nakon četiri tjedna primjene izostane terapijski odgovor, potrebno je savjetovati se s liječnikom. Jako je važno napomenuti da je tijekom liječenja potrebno izbjegavati intenzivno izlaganje sunčevu svjetlu ili UV-zračenju zbog moguće reakcije preosjetljivosti (crvenilo kože sa svrbežom) uzrokovane sastojkom hipericinom. U nedostatku podataka primjena se ne preporučuje u trudnica, dojilja i osoba mlađih od 18 godina. U terapijskim dozama nuspojave su rijetke i obično blage. U literaturi se navodi gastrointestinalna iritacija, suhoća usta, konstipacija, umor, vrtoglavica, blage alergijske reakcije. Najbolje dokumentirane interakcije fitopreparat-lijek uključuju pripravke gospine trave. Gospina trava može uzrokovati farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije. Hiperforin je sastojak odgovoran za farmakokinetičke interakcije putem indukcije metaboličkih enzima citokrom P450 (CYP), ponajviše CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 te indukcije ekspresije membranskog P-glikoproteina, odgovornog za transport lijekova kroz crijevni epitel. Posljedica je ubrzana eliminacija ili smanjena apsorpcija drugih lijekova, a time i njihova smanjena terapijska koncentracija u plazmi. Stoga je kontraindicirana primjena gospine trave s imunosupresivima (ciklosporin, takrolimus), antiviroticima – inhibitorima HIV-proteaze (aprenavir, indinavir), citostaticima (irinotekan, imatinib) i varfarinom (antikoagulans). Farmakodinamičke interakcije pojavljuju se kod istodobne primjene gospine trave s antidepresivima iz skupine inhibitora ponovne pohrane serotonina (npr. sertralin, paroksetin) te s agonistima serotoninskih receptora (anksiolitik buspiron, antimigrenici iz skupine triptana). Zabilježeno je i stanje zvano serotoninski sindrom, zbog previsoke razine serotonina u središnjem živčanom sustavu, koje može ugroziti život. Pretjerana aktivnost serotonina uzrokuje simptome kognitivne (nemir, hipomanija, halucinacije, glavobolja, koma), autonomne (ubrzani srčani ritam, brze promjene krvnog tlaka, povišena tjelesna temperatura, mučnina, proljev) i somatske prirode (nevoljni trzaji mišića, gubitak koordinacije, pojačani refleksi). Poznate interakcije gospine trave s konvencionalnim lijekovima su sljedeće: Smanjuje serumsku razinu statina, smanjuje antikoagukacijski učinak varfarina, smanjuje serumske razine digoksina, pojačava hipoglikemijski učinak hipoglikemika, uzrokuje blagi sertoninski sindrom u kombinaciji sa antidpersivima (SSRI), smanjuje razinu ciklosporina (odbacivanje presađenog organa), smanjuje učinak oralnih kontraceptiva, smanjuje razine indinavira.
Ginkov list - Ginkgo folium
Listovi ginka sadrže diterpene ginkolide, seskviterpen bilobalid i flavonoide. Ginko se primjenjuje kod oslabljene moždane i periferne cirkulacije jer smanjuje viskoznost krvi, a istovremeno djeluje i relaksirajuće na stijenku krvne žile te tako povećava protočnost krvi. Također se primjenjuje za simptomatsko liječenje sindroma blage do umjerene demencije, poremećaja moždane cirkulacije, vrtoglavice, tinitusa (šuma u ušima) i periferne vaskularne bolesti, odnosno intermitentne klaudikacije. Preporučena dnevna doza za odrasle je 120 – 240 mg standardiziranog ekstrakta, podijeljena u 2 – 3 uzimanja. Iako nema vremenskog ograničenja primjene, nakon 12 tjedana potrebno je savjetovati se s liječnikom o ishodu terapije koja se u slučaju pozitivnog odgovora može nastaviti. Zbog ograničenih podataka o neškodljivosti ne preporučuje se primjena kod djece, trudnica i dojilja. Aktivni markeri, osim kao vazodilatatori, djeluju antitrombocitno i antagonisti su receptora za učinak aktivacije trombocita. Premda u kontroliranim kliničkim studijama nisu dokazane, temeljem pojedinih prikaza slučajeva ne mogu se izuzeti moguće interakcije ginka s antitromboticima ili antikoagulansima. Osobito teški štetni događaji su kod istodobne primjene s acetilsalicilnom kiselinom (spontana hifema), varfarinom (intracerebralno krvarenje) i ibuprofenom (nesvjesno stanje s masivnim krvarenjem u moždano tkivo uz smrtni ishod). Stoga, interakcija ginka s varfarinom i aspirinom može povećati opasnost od kravarenja. Najčešće nuspojave uključuju gastrointestinalne tegobe (mučninu, povraćanje), alergijske reakcije na koži, glavobolju, krvarenje iz nosa.
Azijski ginseng - Panax Ginseng
Za pripravu ljekovitih preparata koristi se korijen ginsenga. Azijski ginseng je jedna od najvažnijih biljaka tradicionalne kineske medicine. Ginseng se u tradicionalnoj medicini koristi kao adaptogen, afrodizijak i stimulans. Ima tonizirajuće i centralno-stimulirajuće djelovanje. Korijen sadržava triterpenske saponine (ginsenozide), aminokiseline, vitamine (posebno niacin i folnu kiselinu), alkaloide, fenolne spojeve i flavonoide. Zbog potencijalnog estrogenog djelovanja pacijentice s karcinomom dojke bi trebale uzimati ginseng s oprezom. Azijski ginseng može smanjiti učinkovitost blokatora kalcijevih kanala, kemoterapije i lijekova protiv HIV/AIDS, određenih statina i antidepresiva. Također, ginseng može povećati hipoglikemijski učinak inzulina te antagonizirati učinak antikoagulansa.
Sabalov plod - Sabalis serrulatae fructus
Plodovi sabal palme bogati su biološki aktivnim tvarima koje pripadaju različitim skupinama organskih spojeva. Sadrže ulje sa 75% masnih kiselina ( kaprinska, oleinska, linolna, linolenska, laurinska, palmitinska, stearinska…) te 25% neutralnih spojeva uključujući slobodne i esterificirane sterole i estere masnih kiselina. Sabal se najčešće koristi za olakšavanje i liječenje tegoba benigne hiperplazije prostate (BHP). Mehanizam djelovanja: antiandrogeni (inhibicija 5-α-reduktaze, koji u prostati katalizira pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron, a koji prema znanstvenim istraživanjem ima izuzetno važnu ulogu u nastanku BHP) i protuupalni učinak. Uobičajna doza za olakšavanje tegobe BHP, u tom slučaju se kreće u granicama od 100-400 mg dva puta na dan. Najviše kliničkih ispitivanja najviše se provodeno je na pacijentima kojima je u terapiji ordinirano po 160 mg ekstrakta dva puta na dan. Njegove najčešće potencijalne interakcije su sljedeće: povećanje učinka varfarina (potrebno je pratiti terapiju), povećanje neželjenih učinaka estrogenskih derivata (potrebno je pratiti terapiju).
Cimicifugin podanak - Cimicifugae rhizoma
Ekstrakt biljne droge sadrži tri glavne skupine kemijskih spojeva: triterpene cikloartenalnog tipa (aktein, cimicifugozid, cimiracemozidi), fenole (npr. fenolne kiseline) i flavonoide (izoflavon formononetin). Kliničke farmakološke studije ukazuju da primjena proizvoda s etanolnim i izopropanolnim suhim ekstraktom cimicifuge može ublažiti manje neurovegetativne tegobe menopauze kao što su navale vrućine i znojenje. Mehanizam djelovanja nije točno definiran. Ranije se pretpostavljalo da djeluje poput estrogena, međutim novije studije pokazuju da nema učinka na razinu hormona u serumu. Noviji podaci ukazuju na to da sastavnice droge djeluju na serotoninske receptore. Vezanjem na serotoninske receptore smanjuju simptome valova vrućine i poboljšavaju raspoloženje. Dnevna doza ekstrakta mora odgovarati količini od 40 mg biljne droge, a preporučeno vrijeme primjene je do najdulje tri mjeseca. Primjena je kontraindicirana kod trudnica, dojilja i pacijenata s tumorima ovisnim o estrogenu (npr. karcinom dojke ili maternice). Ne preporučuje se istodobna primjena s hormonskom nadomjesnom terapijom bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Najčešće prijavljene nuspojave preparata s cimicifugom su želučane tegobe, a visoke doze ove biljke mogu izazvati glavobolje, povraćanje i vrtoglavicu. Nadalje, klinički izražene interakcije nisu uočene, dok je zabilježen slučaj akutnog porasta jetrenih enzima kod istodobne primjene s atorvastatinom.
LITERATURA:
1. Interakcije biljnih s konvencionalnim lijekovima – J.Cvek, A.Balažin i S.Tomić, 2010.
2. Regulativa biljnih lijekova: aspekti ocjene djelotvornosti i sigurnosti primjene – Darko Trumbetić, 2017.
3. Stavovi ljekarnika o sigurnosti, učinkovitosti i racionalnoj uporabi biljnih pripravaka – Batinić Dorotea, 2019.
4. Williams CT. Herbal Supplements: Precautions and Safe Use. Nurs Clin North Am. 2021 Mar;56(1):1-21.
5. Fitopreparati - potencijalne interakcije s lijekovima – prof.dr.sc. Sanda Vladmir Knežević
6. Uloga ljekarnika u sigurnoj i učinkovitoj primjeni biljnih proizvoda – Josipa Bukić, 2020.
7. Fitopreparati za žene u menopauzi – Peteljak Ivana, 2015.
8. In Phrama Sabal Palma – mr.sc. Jasminka Papić, dipl.ing.
9. Usporedba sastava fitosterola iz korijena koprive, vrbovice i sabal palme – Ema Ritoša, 2020.
10. Webinar: „Interakcije biljnih pripravaka i lijekova u liječenju kroničnih bolesti“ – prof.dr.sc. Sanda Vladmir-Knežević









