Hepatična encefalopatija
Detoksikacijska uloga jetre podrazumijeva enzimsko rastavljanje neželjenih hemikalija. Ovaj proces se odvija u dvije faze. Određeni lijekovi i toksini nikad ne prođu kroz drugu fazu detoksikacije, s obzirom da ih već u prvoj fazi enzimi u potpunosti neutrališu. Ukoliko toksin mora proći i kroz drugu fazu, tada u prvoj fazi dolazi do konverzije toksične supstance u intermedijarni oblik. Intermedijarni oblik toksina je dosta više hemijski aktivan što znači da je čak i više toksičan. U drugoj fazi dolazi do potpune neutralizacije intermedijarnih oblika toksina.
Ukoliko pacijent ima neku bolest jetre (ciroza, hronična jetrena bolest ili akutna jetrena bolest) pojavljuje se problem sa enzimima prve i druge faze. Naime, može doći do smanjenja količine enzima prve i druge faze. Drugi problem koji može nastati jeste mutacija enzima tokom njihove sinteze zbog čega nastaju enzimi koji nisu funkcionalni. U oba slučaja posljedica bude nakupljanje toksina u tijelu, a izrazitu opasnost predstavljaju spomenuti intermedijarni oblici.
Za jetrenu encefalopatiju kažemo i da je bolest koja nastaje kao rezultat akumulacije neurotoksičnih supstanci u mozgu: amonijaka, mangana, oktopamina, tiramina te gama aminobuterne kiseline (GABA).
Hepatična/jetrena encefalopatija može nastati zbog:
1. Hronične/akutne jetrene bolesti
2. Ciroze jetre
3. Pretjeranog konzumiranja alkohola
4. Konzumiranja određenih lijekova (najčešće su to tablete za spavanje te antidepresivi)
5. Učestale konstipacije
6. Nedostatka vode i elektrolita
7. Krvarenja u digestivnom sistemu
8. Infekcije
9. Portosistemskog šanta
Toksin koji predstavlja najveći problem kod hepatične encefalopatije je amonijak. To je produkt koji se dobije razgradnjom amina, aminokiselina te purina. Ova razgradnja se dešava u intestinalnoj cijevi. Tijelo nastoji da se riješi amonijaka što prije te ga šalje u jetru. U jetri, urea ciklusom, amonijak se pretvara u ureu - otpadni materijal koji se zatim izbacuje mokraćom. Aktivnost enzima kod osoba sa nekom jetrenom bolesti (najčešće je to ciroza) je izrazito smanjena. Zbog ovoga dolazi do hiperamonemije, velike količine amonijaka u krvi koja se zatim transportuje to mozga. Prva prepreka na koju naiđe amonijak je krv-mozak barijera, barijera sastavljena od međusobno povezanih endotelnih ćelija, koja ima ulogu da reguliše homeostazu mozga. Ona sprečava prolaz komponenti krvne plazme, neurotransmitera, ksenobiotika te toksina do mozga. Supstance koje pušta prolaze difuzijom i aktivnim transportom. Velik broj supstanci poput amonijaka, bradikinina, serotonina, purinskih nukleotida, adenozina, interleukina te steroida raskidaju veze između endotelnih ćelija i remete funkciju membrane. Amonijak, nakon što je učinio barijeru propustljivom za štetne supstance, lako dolazi do mozga u sve većim količinama, noseći za sobom i druge štetne produkte iz jetre. Sljedeća meta amonijaka su astrociti, vrsta pomoćnih (glija) ćelija CNS-a. Ove ćelije imaju ulogu u održavanju homeostaze elektrolita, uklanjanju slobodnih radikala te usmjeravanju neurotransmitera i nutritijenata do neurona. Kod pacijenata sa hepatičnom encefalopatijom je dokazano prisustvo inflamatornih citokina na čiju pojavu su utjecale velike količine amonijaka. Zajedno sa inflamatornim citokinama, koji uzrokuju upalu astrocita, i drugim toksinima (mangan, GABA, tiramin i dr.) pojavljuju se različite komplikacije: upala moždanih ćelija i moždani edem – nastaju zbog oksidativnog stresa, povećanje intrakranijalnog pritiska, problemi sa koordinacijom, tremor mišića te drugi simptomi.
KLASIFIKACIJA
Simptomi HE su varijabilni zbog čega nekad bude teško procijeniti tačno kliničko stanje pacijenta. Hepatična encefalopatija je kategorizovana na osnovu 4 obilježja:
- postojeća bolest,
- ozbiljnost simptoma,
- vremenski period te
- da li su prisutni precipitirajući uzroci.
Na osnovu prvog obilježja, HE se dijeli na tip A, B i C. Tip A nastaje zbog akutne bolesti jetre, tip B zbog portosistemskog šanta i tip C zbog ciroze jetre. Na osnovu drugog obilježja, jetrena encefalopatija je podijeljena na 4 stepena (Tabela 1).
Treća podjela je na osnovu toga da li su simptomi epizodni (intervali veći od 6 mjeseci), ponavljajući (intervali manji od 6 mjeseci) ili konstantni. Konačna klasifikacija se vrti oko faktora koji izazivaju epizodu napada HE (zatvor, prekomjerna diureza, infekcije te gastrointestinalno krvarenje).
SIMPTOMI
Jetrena encefalopatija je bolest koja se ispoljava nizom različitih simptoma koji mogu varirati svojom učestalošću i intenzitetom. Ova vrsta oboljenja snažno potiče pojavu neuroloških i muskuloskeletnih smetnji koje se pogoršavaju kako bolest napreduje.
Simptomi jetrene encefalopatije se mogu rangirati na osnovu razvojnih stepena bolesti a to su :
- Prvi stepen jetrene encefalopatije - simptomi koji se najčešće sreću su smetnje u ciklusu spavanja. Osobe sa prvim stepenom ovoga oboljenja često, čak i po nekoliko sati u danu, provedu spavajući dok po noći vrlo teško spavaju. Pored poremećaja sa spavanjem javljaju se i smetnje poput tremora u rukama, smetnje u održavanju pažnje, osjetljivost na zvučne podražaje i mnoge druge.
- Drugi stepen jetrene encefalopatije okarakterisan je pojavom simptoma kao što su letargija, dezorijentisanost, apatija, promjene u ponašanju, gubitak kratkoročnog pamćenja i drugi.
- Treći stepen encefalopatije - u trećem stepenu primijećeno je značajno pogoršanje simptoma vezanih za održavanje pažnje. Neurološkim testiranjem moguće je zapaziti tremor mišića šake i ruke pod nazivom asterixis, koji se javlja kao posljedica oštećenja motornih centara te nistagmus – nekontrolirano trzanje očiju. Smetenost i agresija su također prisutni.
- U četvrtom stepenu jetrene encefalopatije dolazi do kome.
DIJAGNOZA
Proces dijagnoze hepatične encefalopatije predstavlja veliki izazov za brojne liječnike. Simptomi ove bolesti spadaju u grupu nespecifičnih s obzirom da svoje karakteristike dijele sa mnogim drugim oboljenjima sličnog karaktera kao što su uremija, hiponatrijemija ili diabetes mellitus. Uzimajući to u obzir, uspostavljanje dijagnoze jetrene encefalopatije postaje komplikovano.
U dijagosticiranju jetrene encefalopatije najčečešće se koriste :
- PHES (eng. Psychometric Hepatic Encephalopathy Score Test)
- Stroop test
- CRT test (eng. Continuous reaction time test)
Pored navedenih testova pacijentima se preporučuje i izrada raznih biohemijskih pretraga te elektroencefalografija.
PHES – je test koji se najbolje pokazao u dijagnostici ovog oboljenja prvog stepena. Sastoji se od 5 različitih podtestova (testovi numeričkih povezivanja A i B, test brojčanih oznaka, test serijskih tačaka te test praćenja linije) koji su vrlo efikasni u otkrivanju raznih stepena kognitivnog oštećenja.
- Test numeričkih povezivanja A i B - Za izradu ovog testa potrebno je, u što bržem vremenskom periodu, povezati nasumično raspršene brojeve idući od najmanjeg do najvećeg
- Test brojčanih oznaka - Ciframa od 1 do 9 dodijeljeni su odgovarajući simboli. Ispod svake cifre potrebno je upisati odgovarajući simbol unutar zadanog vremena
- Test serijskih tačaka - U odgovarajući krug treba nacrtati tačku što je brže moguće
- Test praćenja linije - Zadatu liniju treba pratiti što je brže moguće
Stroop test – za izvođenje ovoga testa potrebno je da ispitanici pogledaju niz riječi koje su označene različitom bojom od značenja riječi. Ispitanici treba da imenuju boju riječi a ne samu riječ što je brže moguće. Stroop test je vrlo lako dostupan u obliku mobilne aplikacije EncephalApp Stroop Test.
CRT test – je test koji ima za cilj testirati sposobnost pacijenta da održi pažnju unutar vremenskog okvira od 10 minuta. Ispitanik se u toku testiranja nalazi u mirnoj prostoriji opremljen parom slušalica i tasterom pomoću kojeg, u što bržem vremenskom roku, pritiskom na taster, odgovara na zvučne stimuluse koje generira računarski softver. Rezultati dobijeni testom se izražavaju u obliku CRT indexa čija vrijednost ispod 1,9 ukazuje na moguću prisutnost rane jetrene encefalopatije.
Elektroencefalografija
Elektroencefalografija je neinvazivna metoda korištena u svrhu mjerenja moždane aktivnosti. Kod bolesnika sa jetrenom encefalopatijom primijećeno je značajno usporenje u moždanoj aktivnosti te pojava niskofrekventnih alfa valova praćenih nasumičnim teta valovima u obje moždane hemisfere.
Pored ovih valova dolazi i do pojave tzv. trofaznih valova koji se najčešće pojavljuju u prednjim dijelovima moždanih hemisfera. Ovakva vrsta pretrage je naročito korisna u procesu praćenja efekata liječenja kod pacijenata sa već uspostavljenom dijagnozom jetrene encefalopatije.
TERAPIJA
U liječenju jetrene encefalopatije najbolje se pokazala primjena neapsorbljivih disaharida. Njihovom primjenom dolazi do značajnog smanjenja proizvodnje te apsorpcije amonijaka iz digestivnog trakta u sistemsku cirkulaciju.
Pored upotrebe neapsorbljivih disaharida pacijentima se preporučuju i antibiotici te razne vrste dijeta pomoću kojih se nastoje izbaciti veće količine proteina iz organizma i samim tim proizvodnja većih količina amonijaka.
Laktuloza je prvi izbor u borbi protiv povišenih koncentracija amonijaka. Svoju primjenu našla je u liječenju opstipacije i jetrene encefalopatije gdje se koristi u obliku sirupa. Za odrasle osobe preporučuje se uzimanje laktuloze u obliku sirupa u dozi od 30-45 ml, 3 do 4 puta na dan.
Pored laktuloze u liječenju jetrene encefalopatije koristi se i disaharid laktitol, sa istim mehanizmom djelovanja.
Pored navedenih neapsorbljivih disaharida, laktuloze i laktitola, u liječenju ovoga oboljenja vrlo veliku ulogu igra i primjena antibiotika.
Jedan od prvih antibiotika koji se koristio za liječenje jetrene encefalopatije bio je Klortetraciklin (eng. Chlortetracycline) koji se ubrzo zamijenio novim antibiotikom široke upotrebe Neomicin-om (eng. Neomycin).
Neomicin je antibiotik koji ima izraženo baktericidno djelovanje na bakterije crijevne flore. U liječenju zadnjeg stepena jetrene encefalopatije – hepatične kome, preporučuje se korištenje 4-12 grama dnevno uz pridržavanja režima ishrane te izbjegavanje nekih lijekova poput diuretika. Neomicin je, iako dokazan i efikasan u borbi protiv ovoga oboljenja, antibiotik sa nizom nuspojava poput gubitka apetita, poteškoća sa hodanjem, konvulzija, nefrotoksičnosti ili gubitka sluha.
Rifaximin je neapsorbljivi antibiotik koji se nalazi u obliku tableta gdje se u slučaju odraslih te djece starije od 12 godina uzima po jedna tableta od 200mg na svakih 8 sati. Za djecu od 2 do 12 godina preporučuje se uzimanje doze od 20-30mg/kg dnevno. S obzirom na manjak nuspojava, Rifaximin je mnogo češći izbor lijeka za upotrebu za razliku od drugih antibiotika. Kontraindiciran je kod pacijenata sa opstrukcijom crijeva, ulcerima ili nekim drugim gastroenterološkim smetnjama.
REFERENCE:
1. Yanny , B . Winters , A. Boutros, S. Saab, S . (2019) Hepatic Encephalopathy Challenges, Burden, and Diagnostic and Therapeutic Approach. Clinics in Liver Disease, vol. 23, no. 4, str. 1-11.
2. Dellatore , P. Cheung , M. Y. Mahpour , N. Tawadros , A. K. Rustgi , V. (2020) Clinical Manifestations of Hepatic Encephalopathy. Clinics in Liver Disease, vol. 24, no. 3, str. 1-7.
3. Ciećko-Michalska , I. Szczepanek, M. Słowik, A. Mach, T. (2012) Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy. Gastroenterology Research and Practice, vol. 2012, ID : 642108 , str. 1-7.
4. S. Bajaj , J. (2018) Diagnosis and Management of Hepatic Encephalopathy [online]. Gewerbestrasse 11, Switzerland : Springer International Publishing. Dostupno na : https://ug1lib.org/book/3574663/86fc25 [ 2.august 2021.]
5. D. Mullen , K. K. Prakash , R. (2012) Hepatic Encephalopathy [online]. Cleveland ,OH , USA : Humana Press. Dostupno na : https://ug1lib.org/book/2198078/cc0800 [ 2. August 2021.]
6. Hepatic Encephalopathy : Types, Causes,Symptoms, Treatment (2020).
Dostupno na :
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21220-hepatic-encephalopathy?fbclid=IwAR3pwGnXeANEbjzBd39423UGgL9IaBHQxpQhoR9r1jEJgc-TIjAd835N2sw
[3.august.2021.]
7. Neomycin Sulfate ( Neomycin Sulfate) : Uses, Dosage, Side Effects, Interactions,Warning (2020) Dostupno na: https://www.rxlist.com/neomycin-sulfate-drug.htm?fbclid=IwAR2_O-tuBW4N0hy0q_V6AcDhESfmjg_fGpIRSliXvKcB7irenFlju55pPAs [3. august 2021.]
8. Portalak sirup – Uputa o lijeku (2016) Dostupno na : https://www.krenizdravo.hr/korisno/upute/portalak-sirup-uputa-o-lijeku?fbclid=IwAR0r87dfwPhG5OW6htj7b7Ofb75DapwhlbGtWCqdTCMzec4l2sTRtgAATdg [3. august 2021.]
9. MSD medicinski priručnik za pacijente : Jetrena encefalopatija (2014). Jetrena encefalopatija. [Internet] Dostupno na : http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-za-pacijente/bolesti-jetre-i-zucnog-mjehura/klinicki-pokazatelji-bolesti-jetre/jetrena-encefalopatija?fbclid=IwAR1GulQHcBZq09PnwAN_kt8LKv-dCbvXA6SBPqRpQh6ZpKTY1XS6CNoB4Ts [ 1. august 2021.]









