o Početkom devedesetih godina XX vijeka u Belgiji je zapažen povećan broj oboljelih žena koje su koristile preparate za mršavljenje koji su sadržali mješavine različitih biljaka uključujući i Aristolochis clematitis.
o U Japanu je zabilježen povećan broj pacijenata na dijalizi koji su prethodno u terapiji atopijskog dermatitisa koristili aristolohijsku kiselinu dobijenu iz biljke Aristolochis clematitis.
Etiologija
Uzrok bolesti nije u potpunosti razjašnjen. Dugo vremena se smatralo da je uzrok BEN u vodi ili u zemljištu. Epidemiolog Jakov Goan je u selima oko rijeke Janje, opština Bijeljina ispitivao uticaj vode na pojavu ovog oboljenja. Kao mogući uzročnici navode se i elementi koji se nalaze u tragovima (Olovo, Kadmijum i Silicijum), živi organizmi (bakterije i virusi), glivični i biljni toksini, genetski faktori i imunski mehanizam.
Aristolohijska kiselina je derivat nitrofenantrena, nalazi se u stabljici i sjemekama biljaka roda Aristolochia. Primjećeno je da bi se vučja šapa (Aristolochia clematitis) mogla pomiješati sa pšenicom prilikom žetve. Studije na životinjama su pokazale da aristolohijska kiselina ima nefrotoksično i kancerogeno djelovanje. Hipoteza o aristolohijskoj kiselini je stara 35 godina, međutim do danas nije dokazana povezanost iznijeta u hipotezi.
Oratkotoksin (mikotoksin) pronađen je u različitim prehrambenim proizvodima uključujući hljeb i suhomesnate proizvode. Prilikom istraživanja, u krvi ljudi iz endemskih sela su pronađene veće koncentracije OTA (ortakotoksina) od ljudi iz kontrolnih sela. Prisustvo drugih mikotoksina (fumonizin B1 i citrinin)pokazuje sinergističko djelovanje in vivo i in vitro i imaju ulogu u razvoju BEN i drugih hroničnih bubrežnih bolesti.
Imunološkim testovima je dokazano odsustvo značajnog imunološkog odgovora. Diskretan C3 i IgG u intersticijumu ukazuju na odsustvo inflamatorne imunosupresije (Th2).
Patogeneza
Apoptoza tubulskih ćelija ima značajnu ulogu u patogenezi BEN. Specifična mutacija gena p53 u pridruženom karcinomu gornjeg urotela kod bolesnika sa BEN i otkriveni adukti aristoholične kiseline u tkivu bubrega ukazuju na moguću etiologiju bolesti. U patohistološkoj osnovi bolesti leži aceluarna skleroza koja počinje oko proksimalnih tubula u kori bubrega i zadebljanje zidova interlobularnih i aferentnih arteriola koje nastaje usljed bubrenja endotelnih ćelija. Ćelijska infiltracija intersticijuma je rijetka. Glomeruli su uglavnom pošteđeni i imunološke naslage se ne primjećuju. U terminalnom stadijumu nalazi se potpuna acelularna skleroza i intersticijumu i fibroza, izvijuganost aferentne arteriole. Ovi nalazi ukazuju da primarne lezije zahvataju zidove krvnih sudova, što dovodi do ishemije i intersticijske fibroze.
Klinička slika
Simptomi balkanske endemske nefropatije su nespecifični i dugo vremena mogu ostati neprepoznati. Postaju manifestni nakon 10-20 godina. Prvi znak oslabljene bubrežne funkcije jeste porast uree i kreatinina u krvi. Hipertenzija obično nije prisutna za razliku od drugih oboljenja bubrega. U terminalnom stadijumu bolesti dolazi do razvoja hronične bubrežne insuficijencije.
Kliničkom slikom dominiraju znaci bubrežne bolesti:
Dijagnostika
· Anamneza (sa posebnim osvrtom na porodične i epidemiološke podatke).
· Klinički pregled
· Laboratorijska dijagnostika seruma i urina (Određuju se koncentracije glukoze i hemoglobina serumu, koncentracije uree i kreatinina u krvi, koncentracije natrijuma, kreatinina i fosfata u urinu, koncentracija proteina u urinu uključujući albumine i alfa-1 mikroglobulin, KIM-1 (kidney injury molecule-1), određuje se jačina glomeularne filtracije.)
· UZV (Određuje se kranio-kaudalni dijametar bubrega)
· Histološka dijagnoza Skor PARPp89 + (human poly (ADP-ribose) polymerase) predstavlja marker rane dijagnoze BEN. Procjena PARPp89+ tubulskih ćelija može da pomogne u histološkoj dijagnozi BEN. Visoka stopa apoptoya je u BEN udruženim sa ili bez karcinoma endotelijuma.
Terapija
· Higijensko-dijetetski režim
· Liječenje anemije
· Korigovanje hipertenzije
· Dijaliza
· Transplantacija bubrega
Prognoza
Rano prepoznavanje i terapija potencijalno reverzibilnih faktora, kao što su: infekcija, metabolički disbalans, hipertezija, izbjegavanje aplikacije nefrotoksičnih lijekova, može produžiti period bez dijalize. Dijaliza je osnovni vid liječenja pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti. Sa dužim preživljavanjem, kod pacijenata se javlja karcinom prelaznog epitela, na koji upućuje prisustvo bezbolne hematurije. Povezanost između BEN i karcinoma urotela objašnjava genetička hipoteza nastanka ove bolesti.
REFERENCA
1. Pepeljnjak S., Šegvić-Klarić M. Dileme o etiološkim čimbenicima endemske nefropatija: aristolohična kiselina versus mikotoksini, Zagreb, 2008.
2. Strahinjić S. Balkanska endemska nefropatija i endemski balkanski tumori urotelijuma, retrospektiva 1941-2011, Niš, 2011.
3. Kovačević M., Pavlović D. i sar. Specifičnost i senzitivnost biomarkera balkanske endemske nefropatije. Biomedicinska istraživanja 2016; doi: 10.7251/BII1601011K
4. Stevanović V. i sar. Balkan endemic nephropathy, 1998; doi: 10.1093/qjmed/91.7.457