ANESTETICI
a) OPŠTA ANESTEZIJA – pacijent se dovodi u duboko besvjesno stanje. Duboko besvjesno stanje karakteriše analgezija ( odsutnost osjeta za bol), arefleksija ( gubitak refleksa) i atonija skeletnih mišića.
Ne postoji adekvatno anestetičko sredstvo koje bi ispunilo se ove uvjete, a da pri tome ne prouzrokuje određena neželjena dejstva. Iz tog razloga koristi se kombinacija lijekova i stvore se optimalni uvjeti za rad hirurga i obezbijedi se maksimalna sigurnost pacijenta.
b) LOKALNA ANESTEZIJA – pacijent je pri svijesti i ne osjeća bol samo u određenom dijelu tijela na kojem se izvodi hiruški zahvat. (2)
1) INHALACIJOM – udisanjem anestetičkih para i gasova npr. halotana ili azotnog oksidula.2) INTRAVENOZNO – ubrizgavanjem lijekova intravenskim putem npr. tiobarbiturati. Za izvođenje opšte i.v. anestezije najčešće se primjenjuju ketamin i tiopenton. (2)
2.1 INHALACIONA OPŠTA ANESTEZIJA
Kao inhalacioni opšti anestetici najviše su u upotrebi:
- azotni oksidul
- halotan – povećava osjetljivost miokarda prema katekolaminima što može dovesti do ventrikularnih aritmija.
- enfluran
- izofluran
Spadaju u grupu nereaktivnih supstanci i ne podliježu značajnijim hemijskim promjenama u organizmu. (2)
2.2 FAZE OPŠTE ANESTEZIJE
1. faza – ANALGEZIJA – u ovoj fazi postoji analgezija. Svijest i osjet dodira su još uvijek očuvani.
2. faza – EKSCITACIJA, DELIRIJUM – počinje gubitkom svijesti, a završava gašenjem refleksa konjuktive. Javlja se nagon na povraćanje, midrijaza, povećan tonus mišića, nepravilno disanje. Adekvatnim medikamentima ovaj stadij se može u potpunosti izbjeći.
3. faza – HIRUŠKA ANESTEZIJA
- u ovom stadiju se vrši hiruška intervencija. U ovoj fazi disanje postaje pravilno, konjuktivalni refleks ugašen kao i refleks gutanja, tonus skeletnih mišića se smanjuje i prisutni su kružni pokreti očnih jabučica.
4. faza – MEDULARNA PARALIZA – ovo je faza koja u suštini nastane predoziranjem anesteticima. Dolazi do prestanka disanja koje se koriguje pomoću reanimacionih mjera. (2)
Postizanje adekvatne koncentracije udahnutog anestetika u mozgu nužno je za osiguranje dovoljne dubine anestezije. Anestetici lako difundiraju kroz alveolokapilarnu membranu, a brzina kojom raste parcijalni pritisak anestetika u krvi, a time i u mozgu određuje brzinu djelovanja samog anestetika. Topljivost anestetika, odnosno liposolubilnost, je glavni faktor koji određuje brzinu promjene parcijalnog tlaka anestetika u krvi, a izražava se kao particijski ili raspodjelni koeficijent (λ). Kada anestetik niske topljivosti u krvi difundira iz pluća u arterijsku krv, relativno malo molekula potrebno je za podizanje parcijalnog pritiska koji raste brzo pa će uvod u anesteziju biti brži. Isto vrijedi i za brzinu oporavka. Inhalacijski anestetici se zanemarivo malo metaboliziraju (osim halotana 40%) i eliminacija, koja se uglavnom odvija preko respiratornog sustava, sporija je za jako lipofilne anestetike jer se duže zadržavaju u mozgu i masnom tkivu. Pa je tako oporavak od učinaka azotnog oksidula, desflurana i sevoflurana vrlo brz za razliku od halotana i izoflurana. (3)
2.3 DJELOVANJE INHALACIONIH ANESTETIKA NA ORGANSKE SISTEME
KVS – Halotan, enfluran, izofluran smanjuju arterijski krvni tlak. Halotan i enfluran smanjuju MVS, dok izofluran djeluje na smanjenje periferne vaskularne rezistencije. Halotan povećava osjetljivost miokarda na katekolamine pa izaziva aritmije.
RESPIRATORNI SITEM – Svi izuzev azotnog oksidula povećavaju respiratornu frekvencu. Svi su depresori disanja, deprimiraju mukocilijarni aparat u bronhijama što može dovesti do nakljupljanja sluzi i respiratorne infekcije.
MOZAK – Smanjuju metabolizam mozga. Povećavaju protok krvi u mozgu. To djelovanje je ponekad nepoželjno, kod povreda mozga ili tumora jer se dodatno povećava IKP.
BUBREZI – Smanjuju glomerularnu filtraciju i protok krvi kroz bubrege. Povećavaju renalnu vaskularnu rezistenciju.
JETRA – Inhalacioni anestetici smanjuju protok krvi kroz jetru za 15-45%
UTERUS – Halotan, izofluran i enfluran relaksiraju muskulaturu uterusa, što je prednost prilikom porođaja. Azotni oksidul nema dejstvo na uterus. Od isparljivih opštih anestetika najviše se koriste halotan i njegovi derivati.
2.4 TOKSIČNOST ISPARLJIVIH I GASOVITIH ANESTETIKA
1. HEPATOTOKSIČNOST – pod dejstvom halotana može se razviti potencijalno opasni ili latentni hepatitis. Mehanizam hepatotoksičnosti halotana još nije posve jasan.
2. MALIGNA HIPERPIREKSIJA – karakteriše se pojačanim opštim metabolizmom i rigiditetom skeletnih mišića.
3.NEFROTOKSIČNOST – pronađeno je da metoksifluran uzrokuje insuficijenciju bubrega.
4.MUTAGENOST – fluroksen i diviniletar mogu izazvati mutagenezu ali se oni vrlo rijetko danas i koriste.
5. KANCEROGENOST - ne postoji kauzalni odnos između anestetika i kancera,
6. EFEKTI NA REPRODUKCIJU
– primijećena je povećana incidenca pobačaja kod žena, međutim nema relevantnih dokaza koji to mogu sa sigurnošću potvrditi. (2)
3. INTRAVENSKA ANESTEZIJA
Većina intravenskih anestetika je karakterizirana brzim nastupom i kratkim trajanjem. Naime, nakon intravenske injekcije, koncentracija u mozgu brzo dosegne efektivnu razinu zbog velikog cerebralnog protoka, a nakon toga se ravnomjerno distribuira po tijelu koncentracija u mozgu opada i anestetički učinak nestaje. Budući da je lijek i dalje u organizmu jer metabolizam intravenskih anestetika se najviše odvija preko jetre i može trajati satima, kod ponovljene injekcije dolazi do prezasićenja i učinak je teško predvidjeti. Samo etomidat i propofol mogu biti davani u infuziji tokom dužeg razdoblja. Da bi djelovao, intravenski anestetik mora prijeći krvnomoždanu barijeru što najviše ovisi o liposolubilnosti, međutim na učinak također utječu i druge farmakokinetičke značajke poput vezanja na proteine, brzine primjene lijeka i zdravstvenog stanja bolesnika od kojeg najviše utjecaja ima stanje cirkulacije jer o njoj direktno ovisi distribucija i redistribucija.(4)
Lijekovi koji se najčešće koriste u intravenskoj anesteziji su: midazolam, etomidat, propofol, tiopenton-natrijum i ketamin. (2)
3.1 DEJSTVA I NEŽELJENI EFEKTI I.V ANESTETIKA
Diazepam i lorazepam su nerastvorljivi u vodi, pa se za njihove i.v formulacije koriste rastvarači koji mogu djelovati lokalno nadražajno prilikom ubrizgavanja. Nasuprot tome, midazolam je hidrosolubilan i njegovi rastvori ne prouzrokuju lokalnu iritaciju. Dejstvo midazolama nastaje brže i sa kraćim vremenom eliminacije nego kod ostalih benzodiazepina.
Etomidat je derivat imidazola koji prouzrokuje brzo nastajanje anestezije uz minimale promjene disanja i KVS funkcija. Liposolubilan je i izlučuje se mokraćom, najvećim dijelom u obliku metabolita. Najčešći neželjeni efekat je pojava mioklonusa i supresija adrenokortikalne funkcije.
Propofol
je sličan intravenskim barbituratima, ali je oporavak od anestezije brži. Ne prouzrokuje kumulativne efekte.
Tiopenton-natrijum – nakon ubrizgavanja prouzrokuje kratkotrajnu opštu anesteziju. Najvažniji i najteži neželjeni efekat tiopentona kao i svih drugih barbiturata za intravensku anesteziju jeste depresija i zastoj disanja.
Ketamin – mehanizam djelovanja kezamina je takav da ometa djelovanje glutaminske kiseline kao ekscitatornog neurotransmitera u CNS. Kod primjene ove supstance bolesnik često ima subjektivni osjećaj da je odvojen od svoje okoline, pa čak i da su mu ekstramiteti odvojeni od tijela, pa se anestezija ketaminom naziva disocijativna anestezija. Od neželjenih efekata poznato je da se javlja uzbuđeno ponašanje, te neprijatni snovi tokom buđenja. (2)
4. UČINCI OPŠTIH ANESTETIKA S OBZIROM NA RAZLIČITA PODRUČJA CNS-A
Bitnost mjesta djelovanja je godinama bila zanemarivana jer se vjerovalo da opšti anestetici djeluju nespecifično na sve stanice. Međutim, raznovrsni neurofarmakološki učinci općih anestetika se javljaju ovisno o osjetljivosti različitih neuralnih područja na djelovanje anestetika. (5)
Opšti anestetici smanjuju prijenos bolnih podražaja od kičmene moždine prema mozgu, a supraspinalno deprimiraju brojne regije i uzrokuju smanjenje protoka krvi i metabolizma glukoze u mozgu. Imobilnost se javlja kao posljedica depresije spinalnih refleksa, amnezija djelovanjem na hipokapmus, amigdala, entorinalni i perinalni korteks, zatim hipnotički učinak nastaje djelovanjem na talamus, korteks i moždano stablo. (4)
5. LOKALNI ANESTETICI
Lokalni anestetici imaju impresivnu historiju efikasnosti i sigurnosti u medicinskoj i stomatološkoj praksi. Njihova upotreba je toliko rutinska, a štetni efekti rjeđe se pojavljuju da davaoci mogu razumljivo predvidjeti mnoge svoje farmakoterapijske principe. Svrha ovog članka je pružiti pregled i ažuriranje osnovne farmakologije za različite lokalne anestetike. (6)
5.1 HISTORIJAT
1850. godine, Austrijanac von Scherzer donio je u Evropu dovoljnu količinu lišća koke kako bi omogućio izolaciju kokaina. Kao što je predložio njegov prijatelj Sigmund Freud, opisi svojstava koke potakli su austrijskog Kollera da 1884. izvede prvu kliničku operaciju u lokalnoj anesteziji, davanjem kokaina na oko.
Upotreba kokaina za lokalnu i regionalnu anesteziju brzo se proširila Evropom i Amerikom. Ubrzo su utvrđeni toksični učinci kokaina što je rezultiralo mnogim smrtnim ishodima i među pacijentima i među ovisnicima medicinskog osoblja. Lokalna anestezija bila je u dubokoj krizi sve do razvoja moderne organske hemije koja je dovela do sinteze čistog kokaina 1891. Novi lokalni anestetici amino estera sintetizirani su između 1891. i 1930. (7)
5.2 MEHANIZAM DJELOVANJA
Lokalni anestetici su lijekovi koji prouzrokuju neosjetljivost određenog dijela tijela pri potpuno očuvanoj svijesti. Ovi lijekovi se primjenjuju lokalno, u blizini nervnog korijena ili stabla , a mogu se infiltrirati u tkivo odredenog anatomskog predjela tijela, ili se mogu aplikovati na površinu sluznice. Zavisno od mjesta i načina aplikacije lokalnih anestetika, mogu se izazvati različite vrste lokalne anestezije.
Hemijski sastav:
Lokalni anestetici su slabe baze i koriste se u obliku svojih soli. Estarsku strukturu imaju: kokain, prokain, tetrakain i bezokain, Amidsku strukturu imaju: lidokain bupivakain, etidokain. (2)
Razdražljive membrane nervnih aksona, kao i nervnih ćelija, održavaju transmembranski potencijal između – 90 do - 60 mV . Za vrijeme procesa razdraženja otvaraju se natrijumski kanali, usljed čega natrijum brzo ulazi u ćeliju i brzo nastaje depolarizacija membrane do natrijumskog ekvilibrijumskog potencijala ( +40 mV ). Zbog nastale depolarizacije otvaraju se kalijumski kanali, usljed čega kalijum izlazi iz ćelije i prouzrokuje repolarizaciju membrane do kalijumskog ekvili brijumskog potencijala ( oko - 95 mV ). (2)
Lokalni anestetici su stabilizatori membrane. Ovo dejstvo nastaje zbog njihovog vezivanja za natrijumske kanale i blokade ulaska natrijuma u ćeliju . Ako je blokada natrijumske struje nastala na dovoljnoj dužini aksona, onda prestaje mogućnost za propagaciju impulsa . Povišenje koncentracije ekstracelularnog kalcijuma djelimično antagonizuje dejstvo lokalnih anestetika. Nasuprot tome povišenje ekstracelularne koncentracije kalijuma značajno pojačava dejstvo lokalni anestetika.
Što je molekul lijeka manji i lipofilniji, utoliko je brže njegovo delovanje na natrijumski kanal.
Lokalni anestetici se primjenjuju lokalno, u predio u kome treba da se izazove lokalna anestezija . Poželjno je da oni na tom mjestu i ostanu za sve vrijeme dok traje hirurški ili dijagnostički zahvat . Međutim, lokalni anestetici se mogu i resorbovati iz tkiva i tako prouzrokovati sistemske efekte koji se mogu smatrati nepoželjnim. Poslije resorpcije lokalni anestetici amidnog tipa se brzo raspodijeljuju u mozgu, jetri , masnom tkivu , srcu i bubregu. Lokalni anestetici estarskog tipa imaju kratko biološko poluvrijeme.(2)
Biotransformacija lokalnih anestetika odigrava se u jetri i plazmi, i to na taj način što se iz njih stvaraju hidrosolubilni metaboliti koji se zatim izlučuju mokraćom. Lokalni anestetici estarskog tipa ( na primjer , prokain ) razgrađuju se u plazmi pod dejstvom pseudoholinesteraze . Biološko poluvrijeme ovakvog tipa lijekova je vrlo kratko ( oko jedan minut za prokain i hlorprokain ) . Metabolizovanje amidnih lokalnih anestetika se odigrava u jetri pod dejstvom mikrozomnih enzima . Po brzini razgrađivanja ovi lijekovi se mogu poredati na sljedeći način : prilokain ( najbrže se razgrađuje ) - etidokain - lidokain - mepivakain - bupivakain ( najsporije se razgrađuje ) . (2)
Oštećenje jetre može značajno produžiti biološko poluvrijeme ovih lokalnih anestetika . Tako, naprimjer, normalno biološko poluvrijeme lidokaina iznosi 1.8 časova, a kod bolesnika sa oštećenom jetrom ovo vrijeme može biti produženo na preko šest časova . (2)
5.3 SISTEMSKA DEJSTVA LOKALNIH ANESTETIKA
KVS - Neki lokalni anestetici prouzrokuju vazokonstrikciju i hipertenziju ( kokain ), dok drugi prouzrokuju vazodilataciju ( prokain ) . Kokain blokira proces preuzimanja kateholamina u adrenergičke nervne završetke.
NERVNI SISTEM - Svi lokalni anestetici prouzrokuju u početku stimulaciju, a zatim depresiju centralnog nervnog sistema. Kao posljedica stimulacije javljaju se anksioznost, tremor, razdražljivost i konvulzije. Stimulantni efekat se u postkonvulzivnoj fazi pretvara u depresiju, koja je posebno opasna zbog depresije medularnih centara. (2)
6. NAČINI APLIKACIJE LOKALNIH ANESTETIKA
6.1 POVRŠINSKA ANESTEZIJA
Za izazivanje površinske anestezije lokalni anestetici se primjenjuju na površinu sluznica u ustima, ždrijelu, larinksu, traheji i uretri, a također i na površinu korne. Aplikacija rastvora lokalnih anestetika vrši se premazivanjem sluznice, ili nanošenjem pomoću spreja, ili ukapavanjem u oko. U te svrhe najčešće se koriste tetrakain i proksimetakain, rjeđe benzokain.
6.2 INFILTRACIONA ANESTEZIJA
Za izazivanje infiltracione anestezije rastvor lokalnog anestetičkog sredstva se ubrizgava u tkiva, vrši se infiltracija tkiva određene anatomske Za izazivanje ovog tipa lokalne anestezije koriste se lidokain i prokain.
Blok-anestezija (naprimjer , blokada mandi bularnog nerva u stomatologiji) postiže se također ubrizgavanjem lidokaina ili prokaina u neposrednu blizinu nerva.
6.3 SPINALNA ANESTEZIJA
U cilju izazivanja spinalne anestezije rastvor tetrakaina se ubrizgava u subarahnoidalni prostor.
6.4 EPIDURALNA ANESTEZIJA
Epiduralna anestezija se sprovodi ubrizgavanjem lokalnog anestetičkog sredstva u epiduralni prostor.
7. NEŽELJENI EFEKTI
Lokalni anestetici se mogu resorbovati sa mjesta aplikacije i pritom prouzrokovati više neželjenih efekata na raznim organima i tkivima. Najvažnija klinička manifestacija centralne toksičnosti lokalnih anestetika su konvulzije. Ovo se može izbjeći primjenom najmanje doze za izazivanje lokalne anestezije. Ako se grčevi već pojave, onda ih treba suzbijati intravenskom primjenom diazepama ( 0.1 do 0.2 mg / kg). Drugi vrlo bitan terapijski postupak je suzbijanje hipoksemije, acidoze i hipotenzije. U cilju suzbijanja konvulzija mogu se koristiti i intravenski barbiturati.
Periferni nervni sistem - visoke koncentracije hloroprokaina prouzrokuju direktno oštećenje nervnog tkiva.
Kardiovaskularni sistem - Kako u nervnom tkivu tako i u srcu, lokalni anestetici blokiraju natrijumske kanale i uzrokuju depresiju predvodničke aktivnosti, razdražljivosti i sprovodnosti miokarda sa hipotenzijom ( izuzetak je kokain koji prouzrokuje hipertenziju). Uz sve ovo mogu postojati poremećaji ritma srčanog rada.
Krv - Veće doze prilokaina prilikom metabolizovanja oslobađaju o - toluidin, jedan oksidirajući agens koji hemoglobin pretvara u metahemoglobin. Na bolesniku se ovo vidi kao cijanoza, a krv ima boju čokolade . (2)
Literatura:
1. Brown E, Purdon P, Van Dort C, General Anesthesia and Altered States of Arousal A Systems Neuroscience Analysis, 2012.
2. Varagić V, Milošević M, Farmakologija, Medicinski fakultet u Beogradu, Beograd, 2018.
3. Katzung B, M. S, Basic & clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical, 2012.
4. Kovačević M, Načini djelovanja anestetika, Sveučilište u Zagrebu, 2015.
5. Hemmings H.C.Jr., H. P. Foundations of anesthesia : basic sciences for clinical practice. Philadelphia: Mosby Elsevier, 2006.
6. Becker E. D, Reed L. K, Local anesthetics:review of pharmycologicall considerations,
7. Ruetsch Y. A, Boni T, Borget A, From cocaine to ropivacine: the history of local anesthetic drugs, 2001









