Naponsko zavisni Na+ kanali odgovorni su za početnu depolarizaciju električno nadražljivih membrana, tj. za nastanak i propagaciju akcionog potencijala. Ovi kanali se sastoje iz alfa-podjedinice molekulske mase oko 260 kDa i pomoćnih beta-podjedinica. Alfa podjedinicu kodira 9 gena: SCN1A, SCN2A itd., a beta podjedinicu kodira 4 gena: SCN1B, SCN2B itd. Poremećaji u ovim genima dovode do različitih kanalopatija. U oštećenim tkivima, koja su bolna, dolazi do nenormalne aktivnosti Na+ kanala. Po oštećenju tkiva u živcima koji imaju veliki prečnik, dolazi do nagomilavanja Na+ kanala koji imaju nenormalna svojstva.
Postoje izvjesne paralitičke supstance koje na Na+ kanale djeluju tako da ih blokiraju. Među najznačajnijim su tetrodotoksin (TTX) i saksitoksin (STX) izolovan iz morskih flagelata. Djeluju tako da blokiraju Na+ struju. Pored TTX i STX, lokalni anestetici, moćni lijekovi u kliničkoj praksi, takođe blokiraju Na+ kanale, zatvarajući pore kanala.
Na+ kanalopatije možemo podijeliti na:
- mišićne,
- srčane i
- neuronske Na+ kanalopatije.
Mišićne Na+ kanalopatije- se manifestuju kao nemogućnost mišića da se kontrahira ili relaksira. Javljaju se kao: miotonija i periodična paraliza. Miotonija se karakterizira odgođenom relaksacijom mišića i pratećom iznenadnom, jakom kontrakcijom, koja je udružena sa repetitivnim akcionim potencijalima i manifestacija je hiperekscitabilnosti sarkoleme. Kod paramiotoniae congenitae, dominantan simptom je ukočenost i slabost mišića. Sa K+ povezana miotonija je miotonija koju ne prati slabost mišića, ali se simptomi pogoršavaju nakon ingestije K+. Miotonije su izazvane mutacijama na SCN4A genu alfa-podjedinice, tako što ova mutacija usporava inaktivaciju Na+ kanala, ubrzava oporavak od inaktivacije i usporava deaktivaciju. Ovo dovodi do prolongiranog akcionog potencijala u mišiću, što uzrokuje trajnu mišićnu kontrakciju i odloženu relaksaciju, što je ustvari miotonija. Suprotno od ovoga, periodična paraliza predstavlja prolazno stanje hipoekscitabilnosti ili neekscitabilnosti u kojoj akcioni potencijali ne mogu biti generisani ili propagirani. Periodična paraliza je okarakterisana simptomima slabosti ili paralize mišića sa normalnom neuromuskularnom transmisijom i odsustvom bolesti motornih neurona. Napadi slabosti su obično udruženi sa promjenama koncentracije K+ u serumu (hipo ili hiperkalijemija). Pacijenti su obično djeca. Periodična paraliza, paramiotonia congenita i K+ zavisna miotonia udružene su sa mutacijom gena SCN4A alfa-podjedinice. Mutacija na ovom genu dovodi do inaktivacije Na+ kanala i objašnjava manu provođenja i električnu inaktivnost mišićne ćelije tokom napada.
Srčane Na+ kanalopatije-u srcu Na+ kanali su esencijalni za urednu propagaciju akcionog potencijala od SA-čvora, kroz atrije, do AV-čvora, iz koga specijaliziranim Hiss-Purkinjeovim sistemom idu do ventrikula u miokard, uzrokujući ritmičku kontrakciju. Mutacije u SCN5A genu alfa-podjedinice može da uzrokuje ventrikularnu aritmiju (urođeni produženi QT-inerval, idiopatska ventrikularna fibrilacija), nespareno srčano provođenje, sindrom iznenadne smrti novorođenčeta i dr. Urođeni sindromi aritmija: produženi QT i Brugada sindrom. Urođeni produženi QT sindrom je stanje sa abnormalnom repolarizacijom, sa povećanim rizikom od fatalne ventrikularne aritmije. Može se nasljeđivati autosomno dominantno kao Romano-Ward sindrom ili autosomno recesivno kao Jerwell i Lange-Nielsen sindrom. Karakteristično je produženje QT-intervala na EKG-u pogođenih individua, povećano trajanje akcionog potencijala ventrikula i abnormalna repolarizacija miokarda. Brugada sindrom-ima rizik od letalnih ventrikularnih aritmija, ali bez prisutne ishemije, abnormalnosti elektrolita ili bolesti srca. Kod ovog sindroma javlja se elevacija ST-segmenta u desnom prekordijalnom odvodu, blok grane, ali je QT-normalan. Mutacije na SCN5A genu mogu uzokovati poremećaje provođenja i blokove grana.
Neuronske Na+ kanalopatije - Na+ kanali su ključni za generaciju i propagaciju akcionog potencijala u centralnom i perifernom nervnom sistemu. Genski defekt na genu SCN1A i SCN2A alfa-podjedinice i SCN1B beta-podjedinice su odgovorne za grupu epileptiformnih sindroma, dok je mutacija na SCN9A na alfa-podjedinici odgovorna za bolnu urođenu neuropatiju. Generalizovana epilepsija sa napadima vrućice je početni poremećaj karakteriziran učestalim febrilnim ispadima u ranom djetinjstvu i perzistira do 6. godine, a kasnije prelazi u afebrilnu epilepsiju sa različitim kliničkim fenotipovima (miotonička, aklonička). Mutacije na SCN2A mogu takođe uzrokovati neonatalne napade koji se ponavljaju do 12. mjeseca, bez dugoročnih neuroloških posljedica. Većina mutacija SCN1A uzrokuje nefunkcionalne Na+ kanale. Mutacija na genu SCN9A alfa-podjedinice na senzornim i simpatičkim neuronima otkrivena je kod pacijenata sa primarnom eritromelalgijom, rijetkim autosomno dominantnim poremećajem sa bolom, crvenilom i toplinom distalno na ekstremitetima. Zbog ove mutacije dolazi do hiperekscitabilnosti na perifernim senzornim i simpatičkim neuronima, uzrokujući bol i vazomotorne simptome.