1. Kada je stanje uzrokovano promjenom UGT1A1 * 28 u promotorskoj regiji gena UGT1A1, nasljeđuje se u autosomno recesivnom obrascu,2. a kada je stanje uzrokovano pogrešnom mutacijom gena UGT1A1, nasljeđuje se u autosomno dominantnom obrascu.Teže stanje poznato kao Crigler-Najjarov sindrom javlja se kada obje kopije gena UGT1A1 imaju mutacije.
Simptomi
Zanimljivo za ovaj sindrom je to što
u većini slučajeva ne ispoljava nikakve znakove ni simptome. Jetra pacijenata sa Gilbertovim sindromom je zdrava, ne pokazuje nikakve patološke promjene.
Pod određenim okolnostima, poput iscrpljenosti organizma, pojavi se blaga žutica odnosno žuta prebojanost bjeloočnica, kože i drugih tkiva.
Ona traje nekoliko dana, a zatim spontano iščezne. Kod malog broja oboljelih zabilježeni su i drugi simptomi poput mučnine, slabosti i umora.
Okidači za nastajanje ili pogoršanje žutice su različite svakodnevne situacije poput stresa, fizičke aktivnosti, dehidratacija, gladovanje, nedostatak sna, menstruacija te postojanje nekog drugog oboljenja koje uzrokuje slabljenje organizma.
Dijagnostika
Gilbertov sindrom se obično otkrije u pubertetu kada nastupaju velike hormonske promjene i stresne situacije za organizam osobe. Najčešće se otkrije slučajno usljed rutinske krvne pretrage, gdje se na nalazu primjećuje znatno povišenje vrijednosti nekonjugiranog bilirubina.
Prilikom pretraga, važno je isključiti druga oboljenja jetre, poput hepatitisa ili ciroze jetre. Ostale jetrene pretrage (aminotransferaze, alkalna fosfataza) su u ovom sindromu uredne.
Za ispitivanje bilirubinske vrijednosti, pri sumnji na Gilbertov sindrom, pretežno se koriste provocirajući testovi: hipokalorijski test ( test gladovanja ), fenobarbitonski test i test rifampicinom.
1) Hipokalorijski test
se zasniva na „gladovanju organizma“ pri čemu pacijent unosi dnevno samo 300 kalorija u trajanju od 48h. Prije i nakon završetka testa mjere se vrijednosti bilirubina u krvi. Gladovanje smanjuje djelovanje enzima bilirubin-UGT te dolazi do porasta bilirubina u organizmu. Pozitivnim testom se smatra ako su vrijednosti bilirubina, nakon 48h, veće za 60% u odnosu na vrijednosti bilirubina u krvi prije testa.
2) Drugi test se zasniva na upotrebi fenobarbitona 7 uzastopnih dana u propisanoj dozi.
Smanjenje vrijednosti bilirubina u krvi, nakon završene terapije, za 60% ili više - smatramo potvrdom za postojanje Gilbertovog sindroma.
3) Test rifampicinom
se sastoji od jednokratne upotrebe rifampicina ( doza 600mg ) i određivanja bazalnog metabolizma bilirubina i njegove vrijednosti 4h nakon upotrebe lijeka.
Također, za sigurniju dijagnostiku Gilbertov sindrom moguće je dokazati i genetskim testiranjem iz krvi kako bi se dokazala mutacija UGT1A1 gena.
Liječenje i kvalitet života
Gilbertov sindrom je
benigan, ne narušava kvalitet života te
nije potrebno liječenje.
Međutim, moguće je da su osobe osjetljivije na neka endogena i egzogena jedinjenja i lijekove koji se u normalnom stanju metaboliziraju putem UGT1A1. Dolazi do usporenja eliminisanja tih supstanci, povećanja koncentracije lijeka i njihovih međuprodukata, a samim time produžava se i njihovo poluvrijeme dejstva i veće su šanse za ispoljavanje neželjenih efekata.
Zbog toga osobe sa Gilbertovim sindromom trebaju izbjegavati ili pažljivo koristiti lijekove poput mentola, tolbutamina, rifamicina i citostatika irinotekana.
Etinilestradiol, sintetički estrogen koji se koristi kao estrogena komponenta oralnih kontraceptiva, glukuronizira UGT1A1. Kod ispitanika sa smanjenom ekspresijom gena i samim time i enzima, metaboliziranje i izlučivanje etinilestradiola će biti oslabljeno, međutim nije zabilježena povezanost između mutacije gena ( Gilbertovog sindroma ) i osjetljivosti na ovaj hormon.
Liječnici mogu propisati
fenobarbital
za snižavanje izuzetno povišenog nivoa bilirubina i smanjenje znakova žutice. Upotreba lijekova je veoma rijetka i uglavnom nepotrebna jer sama žutica se može lako izbjeći regulacijom prehrane ( zdrava i uravnotežena ), izbjegavanjem gladovanja i velikih fizičkih napora, redovnim snom i redukcijom stresa.
REFERENCE
1. Molecular genetic basis of Gilbert’s syndrome. B.Burchell, R.Hume 2001
2. Bosma PJ. Inherited disorders of bilirubin metabolism. J Hepatol. 2003 Jan;38(1):107-17.
3. Watson KJR & Gollan JL. Gilbert’s syndrome. Balliere’s Clin. Gastroenterol. 1989; 3: 337 55.
4. GILBERT SYNDROME: CASE REPORT AND REVIEW OF AVAILABLE DIAGNOSTIC APPROACHES YESMEMBETOV K.I., KOGAY D.V., MUKHAMADIEVA G.A. 2014
5. Borlak J.,Thum T., Landt O., Erb K., Hermann R. Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert's syndrome) in healthy subjects. Hepatology. 2001
6. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gilberts-syndrome/symptoms-causes/syc-20372811
7. https://medlineplus.gov/genetics/condition/gilbert-syndrome/
8. https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(02)00359-8/fulltext
9. https://rarediseases.org/rare-diseases/gilbert-syndrome/
10. https://www.nhs.uk/conditions/gilberts-syndrome/